Síntese de inibidores de cruzaína e rodesaína - Rocha, Débora Assumpção (2018)
As doenças de Chagas e do Sono Africana são doenças negligenciadas, tendo como agente etiológico Trypanosoma cruzi e Trypanosoma brucei, respectivamente. Uma classe de alvos terapêuticos validados para o tratamento destas doenças são as proteases, como cruzaína, principal cisteíno-protease (CP) do T. cruzi e rodesaína, principal CP do T. brucei. Numa triagem experimental de compostos de bases comerciais foi identificado o composto intitulado PH100 como potencial inibidor reversível destas enzimas. Utilizando High-Throughput Virtual Screening, docking XP e modificações clássicas de química medicinal, priorizamos derivados de PH100 para síntese. Neste trabalho foi feita a síntese de 10 derivados quinazolínicos, 2 pirimidínicos e 2 purínicos. Para a síntese dos quinazolínicos, o ácido antranílico 11 foi reagido com uréia, fornecendo a dioxaquinazolina 12, que sofreu uma dicloração nas posições 2 e 4 do anel utilizando POCl3 e DMA, resultando na 2,4-dicloroquinazolina 13. Em seguida, foi feita uma substituição nucleofílica aromática (SNA) utilizando benzilamina, seletivamente na posição 4, formando o intermediário 14. Por último, uma substituição com diferentes aminas na posição 2 do anel obtendo os 10 derivados quinazolínicos 2,4-dissubstituídos. Para obter os derivados PH100-103 e PH106-107 foi feita uma SNA com a amina apropriada em EtOH, enquanto para PH104-105 e PH108-109 o acoplamento foi feito através do Cross-coupling de Buchwald-Hartwig. Os compostos pirimidínicos foram obtidos a partir da 2,4-dicloropirimidina 16, nas mesmas condições anteriores. Para os purínicos, partimos da 2,6-dicloro-9H-purina 18 sendo metilada utilizando ICH3 e K2CO3. A 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina 19 resultante sofreu uma SNA com benzilamina, formando o intermediário 20. Por último, fizemos uma reação de Cross-coupling obtendo PH111 e PH113. Os compostos foram testados quanto a sua atividade inibitória frente cruzaína e rodesaína: PH100 e PH107 apresentaram os melhores valores de IC50 para cruzaína e PH105 e PH107 para rodesaína. No ensaio contra T.cruzi, PH106 e PH107 obtiveram os melhores resultados, este último com um IC50 de 0,1 μM e com um bom índice de seletividade.