Neuroinflamação e esquizofrenia : avaliação de parâmetros astrogliais in vitro e in vivo - Souza, Daniela Fraga de (2012)
Embora a inflamação seja um processo de defesa fisiológica, neuroinflamação desequilibrada tem sido associada com a fisiopatologia de doenças do SNC. Além disso, a exposição pré-natal à infecção bacteriana e/ou viral tem sido implicada em vários estudos como um importante fator ambiental capaz de afetar prejudicialmente o neurodesenvolvimento, aumentando assim o risco de esquizofrenia. Resposta imune materna, em vez de infecção direta do feto, poderia ser responsável pelo desenvolvimento da doença. Glia ativada libera uma variedade de citocinas pró-inflamatórias que contribuem para a disfunção neuronal. Além disso, as alterações de marcadores astrogliais parecem estar intimamente relacionadas à patologia da esquizofrenia, por exemplo, níveis elevados de S100B, uma proteína derivada da glia, foram observados no soro e LCR de pacientes com esquizofrenia. Nesta tese avaliou-se se a secreção de S100B (em células de glioma C6 e fatias de hipocampo de ratos Wistar) poderia ser diretamente modulada por citocinas inflamatórias alteradas na esquizofrenia, assim como o possível envolvimento da via da proteína cinase ativada por mítógeno (MAPK) nestas respostas. Os efeitos dos antipsicóticos típicos e atípicos na secreção de S100B induzida por citocinas foram analisadas. Nós também avaliamos se a administração de LPS em ratas prenhas no final da gestação afeta alguns aspectos comportamentais da prole em sua vida adulta, e investigamos os efeitos deste tratamento sobre parâmetros gliais usando preparação ex vivo dos descendentes, além de observar se o tratamento pré-natal afeta marcadores gliais (S100B e GFAP) da prole adulta. Usamos a prole aos 30 e 60 dias para avaliar as diferenças entre os ratos jovens e adultos e também investigar a existência de diferenças entre os descendentes do sexo masculino e feminino. Avaliamos também os parâmetros de estresse oxidativo NO e GSH. Nós observamos que secreção de S100B foi aumentada pelas citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-, IL-6 e IL-8) em glioma C6 e em fatias hipocampais através da via MAPK, e estresse oxidativo pode ser um componente desta modulação. Além disso, IL-6 foi capaz de induzir um aumento no conteúdo de S100B e GFAP em glioma C6 e os antipsicóticos, haloperidol e risperidona, foram capazes de inibir a secreção de S100B estimulada por IL-6. Observamos também que o modelo de alteração imune maternal provocou alterações comportamentais na prole adulta, especialmente no comportamento social dos ratos afetados, além de modificar o padrão de secreção da proteína S100B e da captação de glutamato em fatias ex vivo da prole adulta. Constatamos que conteúdo de glutationa e NO são modificados de forma dependente de idade/gênero. Foi observada também uma pronunciada astrogliose particularmente hipocampal, com GFAP apresentando-se aumentada em ratos juvenis e adultos enquanto que conteúdo de S100B apresentou diminuição na prole juvenil e aumento em ratos adultos em resposta a exposição imune maternal. Aparentemente, infecção pré-natal parece levar a anormalidades comportamentais e neuroquímicas, incluindo modificação de marcadores gliais, na vida pós-natal, possivelmente via citocinas.