Síntese, predições in silico e avaliação antitumoral in vitro de cromenos e cumarinas

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Lima, Henrique Barros de
• Orientador(a): Eifler-Lima, Vera Lucia
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Compostos heterociclicos; Cumarínicos; Simulação de acoplamento molecular
• Palavras-chave em Inglês: Heterocyclic compounds; 4H-chromenes; Antiproliferative; Coumarins; Multicomponent reaction; Molecular docking
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/289958

A busca por novos agentes anticancerígenos é fundamental na química medicinal, com destaque para o núcleo benzopirano (cromeno) devido às suas diversas atividades biológicas. Portanto, a realização de sínteses para compostos baseados nesse scaffold tornou-se pertinente. Para auxiliar na formação de entidades químicas, a adoção de princípios de química verde na síntese de fármacos tornou-se vital para o desenvolvimento de processos ambientalmente sustentáveis. Este estudo teve como objetivo sintetizar uma série de derivados 4H-cromeno e cumarinas com potenciais propriedades anticancerígenas através de uma abordagem de química verde. A síntese dos 4H-cromenos foi padronizada usando um sistema de solvente binário com Na2CO3, realizada à temperatura ambiente ou sob condições de refluxo. Em outra etapa, os 4H-cromenos foram os materiais de partida para sintetizar os seus análogos cumarínicos. Com isso, foram sintetizados nove 4H-cromenos e oito cumarinas, formando uma quimioteca de dezessete compostos com scaffold benzopirano, sendo os compostos 66f e 66j inéditos. Através de predições de alvos farmacológicos, utilizando SuperPRED, SwissTarget e SEA, foi possível escolher receptores e enzimas com relevância para atividade antitumoral para seguirem ao método de docking molecular. Portanto, para este método foi empregado um consenso entre o software GOLD e o Vina, logo, os enantiômeros dos 4H-cromenos foram avaliados e demonstraram-se promissores na interação com as proteínas CLK-4 (R 65f e S 65f) e CD73 (S 65h), assim como, as cumarinas obtiveram resultados encorajadores para interação com ERβ (66a, 66i e 66j) e CD73 (66a, 66c-e e 66j), obtendo mais interações de hidrogênio com o sítio ativo da CD73 em relação aos 4H-cromenos, exibindo diversas possibilidades de otimização estrutural para tornassem compostos mais seletivos e potentes. Por fim, a análise toxicológica in silico, pelo software DEREK, expos alertas preocupantes para o grupo toxicofórico nitro-benzeno, presente em dois compostos sintetizados, portanto, estudos in vitro e in vivo serão conduzidos para aprofundar tais resultados, da mesma maneira que estudos in vitro para avaliação de viabilidade celular em linhagens tumorais e estudos de inibição da CD73 serão conduzidos.