Estudo da associação entre o polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 e doença renal do diabetes e rejeição aguda em transplantados renais - Sortica, Denise Alves (2017)
A E-NPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1) faz parte de uma família de enzimas responsáveis por hidrolisar nucleotídeos extracelulares, conhecidas como ectonucleotidases. Esta enzima foi inicialmente identificada como um marcador de superfície de linfócitos B recebendo o nome de plasma-cell differentiation antigen-1 (PC-1). O efeito do aumento da expressão de E-NPP1 foi descrito inicialmente em uma paciente com uma rara resistência extrema à insulina. Nessa paciente, a inibição marcada da função do receptor da insulina foi devido ao aumento da expressão de E-NPP1. Estudos subsequentes realizados em células humanas confirmaram esse achado. De acordo com o papel da E-NPP1 na resistência à insulina, diversos estudos posteriores demonstraram a associação de polimorfismos no gene E-NPP1 com diabetes mellitus (DM), o que parece ser dependente do grupo étnico analisado. O polimorfismo K121Q (rs1044498) é de longe o mais estudado neste gene e causa a troca de uma lisina (K) para glutamina (Q) no códon 121 (éxon 4). O polimorfismo K121Q parece interferir com interações proteína-proteína uma vez que ele ocorre no segundo domínio somatomedin-B-like da E-NPP1, o qual é importante para essa função. De fato, estudos in vitro demonstraram que o alelo Q interage mais fortemente com o receptor da insulina do que o alelo K, reduzindo a autofosforilação deste receptor. O alelo Q também reduz a fosforilação do substrato do receptor da insulina 1 (insulin receptor substrate 1 – IRS1) induzida por insulina, a atividade de quinase do fosfatidilinositol-3, a síntese de glicogênio e a proliferação celular. Além disso, um estudo demonstrou que sicilianos portadores do alelo Q tiveram menor sensibilidade à insulina do que 12 indivíduos não-portadores. Resultados similares foram obtidos em estudos realizados em finlandeses e suecos, mas não em dinamarqueses. O polimorfismo K121Q também parece estar associado com doença renal do diabetes (DRD), embora os estudos ainda sejam contraditórios. Diante disso, realizamos uma revisão sistemática e metanálise dos estudos disponíveis na literatura visando avaliar se o polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 está realmente associado com a DRD. A metanálise incluiu 7 estudos observacionais elegíveis, totalizando 3571 indivíduos analisados [1606 com DRD (casos) e 1965 sem DRD (controles)]. A análise quantitativa destes estudos demonstrou a associação significativa entre o genótipo Q/Q do polimorfismo K121Q e risco para DRD nas populações europeia [razão de chances (RC) = 1,79, IC 95% 1,22 – 2,76] e asiática (RC = 2,15, IC 95% 1,23 – 3,75). Interessantemente, alguns estudos demonstraram que alguns membros da família das ectonucleotidases estão associados com dano renal, imunidade e rejeição crônica. Entretanto, até o momento, a E-NPP1, mesmo estando associada com DRD, ainda não foi avaliada no contexto da rejeição aguda (RA) em pacientes transplantados. Dessa forma, também tivemos como objetivo avaliar a associação do polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 com RA em pacientes transplantados renais. Em um estudo de casocontrole, o polimorfismo K121Q foi genotipado em 454 pacientes transplantados renais do sul do Brasil, sendo 96 pacientes com RA (casos) e 358 sem RA (controles). A frequência do alelo Q foi maior no grupo de indivíduos com RA do que no grupo sem RA (24,5% vs. 17,0%, p = 0,024). Após controle por possíveis fatores de confusão, o genótipo Q/Q permaneceu como um preditor independente para RA comparado a portadores do alelo K [Harzard ratio (HR) = 2,76, IC 95% 1,44 – 5,30]. 13 Em conclusão, nosso estudo de revisão sistemática e metanálise confirmou a associação do genótipo Q/Q do polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 com risco para DRD. Além disso, nosso estudo em pacientes transplantados renais demonstrou, pioneiramente, a associação do genótipo Q/Q deste polimorfismo com risco para RA. Estudos adicionais são necessários para replicar este achado em outras populações, bem como identificar o mecanismo molecular explicando esta associação.