Avaliação de possível efeito adverso do canabidiol e derivados sintéticos durante e após o desenvolvimento neuronal : envolvimento do sistema endocanabinoide - Schonhofen, Patrícia (2018)
A via de sinalização retrógrada endocanabinoide é ubíqua no sistema nervoso central (SNC), onde modula as sinapses, entre outros processos. Os componentes do sistema endocanabinoide (SEC) - receptores canabinoides, endocanabinoides e enzimas de síntese/degradação - são expressos e funcionais desde os estágios iniciais de desenvolvimento embrionário até o final do desenvolvimento cortical na adolescência, regulando o destino das células progenitoras, a diferenciação neural, sua migração e sobrevivência. Esses fatores podem conferir maior vulnerabilidade aos efeitos adversos da exposição precoce aos canabinoides. O canabidiol (CBD) é um dos fitocanabinoides exógenos mais estudados, e tem sido usado no tratamento de crianças com epilepsia refratária. No entanto, não há evidências suficientes sobre potenciais consequências prejudiciais dos canabinoides a longo prazo no desenvolvimento do SNC. O CBD é capaz de atuar direta e indiretamente no SEC, podendo perturbar processos regulatórios mediados por este sistema. Nos últimos anos, análogos sintéticos do CBD foram desenvolvidos visando aumentar seus efeitos benéficos, mas reduzindo os efeitos colaterais. Neste estudo avaliamos os efeitos neuroprotetores/neurotóxicos e anticonvulsivantes do CBD e de alguns de seus derivados sintéticos durante e após fases do desenvolvimento neuronal, verificando o papel do SEC nesses efeitos. Para isso, foi utilizado um modelo animal com maior susceptibilidade a crises epilépticas, tratados com 10 mg/kg de CBD com 15 e 44 dias de vida e submetidos a crises epilépticas induzidas por ácido kaínico (KA). Neste modelo, o CBD foi capaz de aumentar os níveis hipocampais de endocanabinoides, associado a um aumento da susceptibilidade a crises epilépticas em animais de 15 dias. Animais com 44 dias não tiveram alterações nos níveis de endocanabinoides e apresentaram uma discreta redução na susceptibilidade a crises epilépticas após a administração de CBD. Esses resultados reforçam a hipótese de que o aumento da ativação endocanabinoide seria um dos mecanismos de ação do CBD. Para as análises in vitro, utilizamos células da linhagem de neuroblastoma humano SH-SY5Y diferenciadas em neurônio maduro – como um modelo de toxicidade em neurônios terminalmente diferenciados –, e durante a diferenciação – como um modelo de toxicidade durante o desenvolvimento neuronal. Nestes modelos, foi possível verificar efeitos neurotóxicos do CBD e de 3 de seus derivados sintéticos com ou sem o desafio com a neurotoxina redox-ativa 6-OHDA durante a diferenciação neuronal. Além disto, o cotratamento destas células com cada canabinoide e com um agonista e um antagonista de CB1, aumentou e reduziu, respectivamente, a viabilidade celular observada para cada canabinoide, evidenciando uma participação do sistema endocanabinoide nos efeitos observados. In vitro, todos os derivados sintéticos apresentaram neurotoxicidade em 2,5 μM. Os efeitos neurotóxicos observados podem ser atribuídos a um possível desequilíbrio redox causado em células tratadas durante a diferenciação com canabinoides tanto isoladamente quanto em desafios com a 6-OHDA. No entanto, como os co-tratamentos com agonista e antagonista CB1 interferiram nestes resultados, é provável que o SEC esteja envolvido nos mecanismos de neuroproteção/neurotoxicidade observados. Além disso, a afinidade destes canabinoides por CB1 predita in silico sugere que pode haver interação direta nas concentrações testadas. Os resultados obtidos nos modelos in vivo e in vitro corroboram entre si, pois animais neonatos e neurônios em diferenciação foram mais sensíveis aos canabinoides e reforçam a hipótese d o uso de canabinoides em indivíduos muito jovens, com cérebros imaturos, deve ser melhor avaliado.