Síntese de novos híbridos derivados de tacrina, lofina, pirimidina e carboidratos, compostos com potencial aplicação no tratamento da doença de Alzheimer - Lopes, João Paulo Bizarro (2018)
A melhora da capacidade cognitiva através da utilização de um inibidor reversível das enzimas colinesterases (ChEI) consiste atualmente na principal estratégia terapêutica para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer (DA), para a qual ainda não existe cura. No contexto da busca por novos fármacos mais eficientes e com menos efeitos colaterais que os disponíveis no mercado, protótipos análogos aos fármacos anti-Alzheimer têm sido estudados na literatura, contendo principalmente derivados da tacrina. Compostos híbridos combinando dois núcleos bioativos conectados por uma cadeia alquílica espaçadora permitem uma dupla ação no sítio ativo das colinesterases, interagindo no sítio catalítico (CAS) e no periférico (PAS) da acetilcolinesterase (AChE) e da butirilcolinesterase (BuChE). Neste trabalho, a síntese dos compostos de interesse envolveu a preparação prévia dos núcleos separados na forma de derivados nucleofílicos e eletrofílicos. O núcleo tacrina foi obtido através de protocolos existentes na literatura, sintetizado na forma de 9-alquilaminotacrinas. O núcleo lofina foi preparado na forma de 9-alquilaminolofinas inéditas, cuja etapa chave foi a obtenção do núcleo imidazólico através de uma reação tetracomponente. Na sequência foram obtidos os híbridos tacrina-pirimidina e lofina-pirimidina, contendo o núcleo pirimidina derivado da reação de Biginelli. Esses compostos não apresentaram a atividade esperada, provavelmente devido a uma repulsão estereoeletrônica na molécula que dificultou a interação com a enzimas AChE e BuChE. Duas séries de híbridos derivados de carboidratos foram obtidas em poucas etapas a partir dos precursores naturais D-xilose, D-ribose e D-galactose, contendo as hidroxilas protegidas pelo grupo acetonídeo. Os híbridos tacrina-carboidratos inibiram ambas as enzimas AChE e BuChE na escala nanomolar de concentração, com maior afinidade pela AChE. Já os híbridos lofina-carboidratos foram amplamente seletivos para a BuChE. Os estudos de modelagem molecular mostraram que o uso da cadeia espaçadora adequada permitiu a dupla interação enzimática, com posicionamento ótimo dos núcleos no CAS e no PAS da AChE e da BuChE. Os núcleos glicosídicos atuam no PAS da AChE via interações CH/π, ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas com as metilas do grupo acetonídeo. Considerando o baixo número de etapas para a síntese, a alta potência inibitória e a biocompatibilidade, os derivados de carboidratos sintetizados neste trabalho são potenciais candidatos à aplicação no tratamento paliativo da doença de Alzheimer.