Citotoxicidade, mutagenicidade e vias envolvidas na reparação das lesões no DNA induzidas por complexos organometálicos derivados do ácido valproico em Saccharomyces cerevisiae - Rodrigues, Gabriel Berbigier (2017)
O Ácido Valproico (AV) é um fármaco antiepiléptico amplamente utilizado. Além disso, estudos recentes demonstram interessantes atividades antitumorais do AV contra diferentes tipos de tumores relacionado a sua atividade no remodelamento da cromatina. Entretanto, o uso do AV em pacientes possui limitações devido à sua reconhecida toxicidade sistêmica. Desta forma, é reforçada a necessidade do descobrimento de novos medicamentos com menor toxicidade e/ou maior efeito terapêutico. Para tanto, a estratégia mais sensata e econômica para se obter novos fármacos consiste em modificar quimicamente drogas já conhecidas. A síntese de complexos metálicos é uma abordagem recente para a obtenção de fármacos. Assim, neste trabalho foi analisado a citotoxicidade, mutagenicidade para o valproato de sódio (NaValp) e complexos de AV com Cu(II), Mg(II), 1,10-fenantrolina (Phen): [Cu2(Valp)4], [Cu(Valp)2Phen] e [Mg(Valp)2Phen] na levedura Saccharomyces cerevisiae proficientes e deficientes em vias de reparo de excisão de base – BER (apn1Δ, apn2Δ, ogg1Δ, rad27Δ, ntg1Δ, ntg2Δ mag1Δ), de excisão de nucleotídeos – NER (rad1Δ, rad4Δ, rad10Δ, rad14Δ), síntese de translesão – TLS (rev1Δ, rev3Δ, rad30Δ), reparação pós-replicação – PRR (rad6Δ, rad18Δ), recombinação homóloga – HR (rad52Δ) e junção final não homóloga – NHEJ (rad50Δ). Os resultados indicam que os complexos organometálicos têm maior citotoxicidade e são mais mutagênicos do que NaValp em fase de crescimento da levedura. Nos ensaios de mutagênese, não houve indução de mutação com NaValp, e os complexos organometálicos induziram substituições de pares de bases, identificadas pelo aumento da frequência de mutação nos loci his1 e lys1 na linhagem XV185-14C. As linhagens deficientes em proteínas da via BER foram sensíveis ao NaValp. Além disso, os danos no DNA causados pelo NaValp também podem ser tolerados pelas vias NER e TLS. As vias BER, NER, TLS, PRR e HR contribuíram com a tolerância ao dano induzido pelos complexos de cobre. O dano ao DNA induzido pelo complexo [Mg(Valp)2Phen] pode ser tolerado pelas vias NER, TLS, PRR, HR e NHEJ, enquanto a presença de endonucleases de BER resulta em morte celular. Desta forma, nosso estudo revela uma importante contribuição das vias de reparo do DNA sobre a sensibilidade ao NaValp e aos complexos organometálicos, indicando sua potencial aplicação como agentes citotóxicos. Os mecanismos de reparação diferiram para os compostos, sugerindo que induzem diferentes lesões no DNA.