Farmacocinética embasada em fisiologia (PBPK) como ferramenta para individualização de terapias antimicrobianas em cenário de sepse - Olivo, Laura Ben (2026)
A sepse promove profundas alterações fisiopatológicas que impactam a farmacocinética de antimicrobianos, especialmente no que se refere à distribuição tecidual e à exposição no sítio de infecção. Apesar disso, estratégias de ajuste posológico em pacientes com sepse ainda são, em grande parte, guiadas por niveis plasmáticos livres e em classificações simplificadas baseadas nas propriedades físico-químicas dos fármacos, o que pode levar à interpretações equivocadas e subdosagens. Nesse contexto, esta tese teve como objetivo investigar, de forma integrada, a exposição intersticial de antimicrobianos na sepse e sua relação com a dinâmica temporal de morte bacteriana, utilizando abordagens mecanísticas baseadas em dados de exposição tecidual obtidos de estudos de microdiálise em humanos, modelagem farmacocinética embasada em fisiologia (PBPK) e integração PBPK/farmacodinâmica (PBPK/PD). Inicialmente, foram analisados dados de microdiálise para caracterizar a penetração intersticial de antimicrobianos e identificar determinantes físico-químicos associados à exposição tecidual. Observou-se que, embora alguns descritores moleculares como número de átomos e mínima projeção molecular apresentem associação estatística (p<0,05) com a penetração tecidual de antimicrobianos em condições fisiológicas, esses parâmetros perdem poder preditivo na sepse, sendo esta modulada pelo logD (p<0,05). Em seguida, avaliou-se a capacidade desses preditores em descrever a distribuição tecidual em modelos PBPK aplicados a pacientes com sepse, demonstrando que a exposição intersticial passa a ser predominantemente modulada por alterações fisiopatológicas do hospedeiro, em especial pela redução funcional da permeabilidade endotelial e pela heterogeneidade microvascular. Os modelos PBPK foram integrados a modelos farmacodinâmicos que provam que a redução na exposição tecidual não implica em falha farmacodinâmica. Para a linezolida (fármaco lipofílico) e o cefpirome (fármaco hidrofílico), a análise foi conduzida por meio de modelos PBPK/PD. No caso da linezolida, a fAUC0–24h plasmática mediana predita foi de aproximadamente 87 mg·h/L, indicando que o alvo farmacodinâmico clássico (fAUC0–24h/MIC > 80) não é atingido para MICs superiores a 1 mg/L quando considerada exclusivamente a exposição sistêmica, apesar da conhecida proximidade entre concentrações plasmáticas livres e intersticiais. No entanto, quando integrados a dinâmica de morte bacteriana, a dose usual de 600 mg se mostrou efetiva frente a uma cepa de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) com concentração inibitória mínima (MIC) entre 2 e 8 mg/L. Para o cefpirome, os modelos confirmaram penetração intersticial reduzida em sepse, mas indicaram que a duplicação empírica de dose resulta em ganhos marginais de exposição tecidual, enquanto os esquemas usuais mantêm exposição compatível com atividade antibacteriana para MICs dentro da faixa de susceptibilidade (<2 mg/L). Quando a exposição foi avaliada frente a uma cepa de Sthaphylococcus aureus com MICs entre 1 e 8 mg/L, a menor dose (500 mg) avaliada apresentou efeito desejado, provando que a redução na penetração não implica em falha terapêutica não havendo necessidade de ajustes de dose. Na etapa seguinte, modelos PBPK/PD foram desenvolvidos para a vancomicina e o meropenem, integrando a exposição intersticial predita pelos modelos PBPK à dinâmica temporal de morte bacteriana. Para ambos os antimicrobianos hidrofílicos, os resultados indicaram que os esquemas posológicos empíricos usuais são capazes de sustentar exposição intersticial suficiente para promover resposta antibacteriana adequada em patógenos suscetíveis, mesmo quando as concentrações intersticiais permanecem inferiores às plasmáticas. Para a vancomicina, observou-se redução bacteriana sustentada em tecidos-alvo frente a cepas de MRSA com MIC ≤ 2 µg/mL, apesar de exposições intersticiais abaixo dos alvos plasmáticos clássicos (fAUC0–24h/MIC ≥ 400). Para o meropenem, as concentrações intersticiais simuladas mantiveram-se tipicamente abaixo de 100 mg/L no choque séptico e abaixo de 50 mg/L na sepse, ainda assim promovendo eficácia farmacodinâmica frente a patógenos com MICs de até 128 mg/L no modelo PBPK/PD, em desacordo com a interpretação estrita do índice %fT>MIC plasmático. Esta tese contrapõe a posologia usual recomendada para sepse, ao demonstrar que abordagens mecanísticas de integração PBPK/PD são essenciais para interpretar corretamente a eficácia antimicrobiana nessa condição. Esses resultados reforçam a necessidade que considerem simultaneamente o fármaco, o patógeno e o hospedeiro para a otimização racional da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse.