Comprometimento da homeostase telomérica e indução do fenótipo senescente no contexto da obesidade - Grun, Lucas Kich (2019)
O envelhecimento é um processo biológico caracterizado pela deterioração progressiva das funções fisiológicas do organismo. A perda de função e o acúmulo de dano tecidual estão relacionados a uma série de marcadores celulares, dentre eles, o encurtamento acelerado de telômeros, acúmulo de células senescentes e o comprometimento da função mitocondrial. O estabelecimento do fenótipo senescente pode ser caracterizado pelo aumento na transcrição do gene CDKN1A (P21) e pela atividade da enzima β-galactosidase (β-gal), além de um conjunto de citocinas que constituem um secretoma capaz de contribuir para um estado de inflamação crônico, observado em doenças relacionadas à aceleração do envelhecimento. A obesidade é uma condição fisiológica caracterizada pela alteração na composição e a estrutura do tecido adiposo e uma desregulação metabólica. É uma doença associada a um estado de inflamação crônica, compartilhando aspectos relacionados ao envelhecimento e ao aparecimento de características de senescência de forma antecipada. Dessa maneira, o objetivo principal desta tese foi avaliar parâmetros relacionados à homeostasia do complexo telomérico e o impacto do ambiente oxidativo, característico da obesidade, na indução do fenótipo senescente. Para isso, relacionamos a homeostase do complexo telomérico de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) com a indução do fenótipo senescente relacionado à disfunção mitocondrial em células tronco adipo-derivadas (ADSC) expostas ao plasma de indivíduos portadores de obesidade após 10 dias de tratamento. Nossos resultados demonstraram que indivíduos portadores de obesidade possuem telômeros mais curtos e uma desregulação na expressão dos componentes do complexo shelterin em PBMC, independente da ocorrência de comorbidades associadas à doença. Além disso, observamos um aumento do dano oxidativo relacionado ao aumento da lipoperoxidação e o conteúdo de proteínas carboniladas no plasma de indivíduos portadores de obesidade. A Análise de Componentes Principais (PCA) ainda sugere que o comprometimento da homeostase telomérica pode ser parcialmente explicado pela desregulação de TRF1, o qual não pôde ser revertido pelo aumento na resposta antioxidante não enzimática, decorrente de uma possível resposta celular adaptativa. Os efeitos crônicos do plasma de indivíduos portadores de obesidade sugeriram o gatilho da indução do fenótipo senescente em ADSC pelo aumento da atividade da enzima β-gal e um aumento na expressão de CDKN1A. Observamos um acúmulo de mitocôndrias danificadas e indícios de inibição da autofagia celular, características que podem contribuir na indução do fenótipo senescente no contexto da obesidade. Complementando os achados obtidos no sistema periférico (PBMC), nossos resultados ainda demonstram um aumento na expressão de TRF1 nas ADSC no início do fenótipo senescente, sugerindo novamente que TRF1 tem um papel importante na progressão do envelhecimento, tanto a nível de tecido adiposo quando a nível sistêmico. Os dados obtidos nessa tese sugerem que a obesidade é uma doença que está associada à aceleração do fenótipo senescente em diferentes contextos celulares, induzindo a ativação de respostas moleculares antecipadas, similares aos mecanismos observados no envelhecimento.