Mecanismo de a??o e atividade antitumoral de flavon?ides, diterpenos e derivados mesoi?nicos em tumores experimentais

The antitumor activity in mice bearing Sarcoma 180 and Ehrlich carcinoma ascitic tumours, of four mesoionic derivatives [4-phenyl-5-(4-X-cinnamoyl)-1,3,4-thiadiazolium- 2-phenylamine chlorides, where X = H, OCH3, NO2 and OH], two biflavones amentoflavone and 7"-O-methylagathisflavone, the flavo...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:1999
Main Author: Grynberg, Noema Faiga lattes
Orientador/a: Braz Filho, Raimundo lattes
Co-orientador/a: Lima, Aurea Echevarria Aznar Neves lattes
Banca: Braz Filho, Raimundo, Carvalho, M?rio Geraldo de, Brioso, Paulo S?rgio Torres, Freire, Ronald Bastos, Rumjanek, Vivian
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Programa: Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica
Department: Instituto de Ci?ncias Exatas
Assuntos em Português:
Áreas de Conhecimento:
Online Access:https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/4230
Citação:Grynberg, Noema Faiga. Mecanismo de a??o e atividade antitumoral de flavon?ides, diterpenos e derivados mesoi?nicos em tumores experimentais. 1999. [194 f.]. Tese( Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica) - Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, [Serop?dica-RJ] .
Resumo Português:Foi avaliada a atividade antitumoral in vivo em camundongos portadores de tumores asc?ticos Sarcoma 180 e carcinoma de Ehrlich, de quatro derivados mesoi?nicos [cloretos de 4-fenil-5-(4-X-cinamoil)-1,3,4-tiadiaz?lio-2-fenilamina, onde X = H, OCH3, NO2 e OH], duas biflavonas, amentoflavona e 7"-O-metilagatisflavona, o flavonol quercetina e dois diterpenos, trans-crotonina (CTN) e trans-desidrocrotonina (DCTN). Analisou-se a citotoxicidade in vitro dessas drogas em c?lulas de Ehrlich, sua a??o sobre a DNA topoisomerase I e a dosagem de fator necrose de tumor (TNF-a). Foi realizado, tamb?m, o perfil eletrofor?tico em gel de agarose do DNA obtido de c?lulas de Ehrlich tratadas com drogas. Os derivados mesoi?nicos OH e NO2 substitu?dos, em tratamento ip nas doses de 10 e 30 mg/kg respectivamente apresentaram atividade antitumoral significativa contra carcinoma de Ehrlich S180. Os produtos naturais 7"-O-metilagatisflavona e DCTN apresentaram atividade antitumoral significativa in vivo, contra o carcinoma de Ehrlich e S180 nas doses de 140 e 80-120mg/kg, respectivamente. O antimetab?lito, 5-fluorouracil, utilizado como controle positivo, apresentou atividade antitumoral significativa contra os tumores S180 e Ehrlich na dose de 38 mg/Kg e 84 mg/Kg respectivamente. O estudo da citotoxicidade de c?lulas de carcinoma de Ehrlich por 48 horas mostrou que os produtos naturais, a amentoflavona (23,9 mM), 7"-O-metilagatisflavona (10 mM), quercetina (44 m-M), DCTN e CTN (44 mM) inibiram a prolifera??o celular. A biflavona 7"-Ometilagatisflavona, o flavonol quercetina e os derivados mesoi?nicos inibiram a s?ntese de DNA e de prote?nas em cultura de c?lulas de S180. As c?lulas de Ehrlich tratadas por 24 e xviii 48 horas com amentoflavona, 7"-O-metilagatisflavona e quercetina apresentaram o DNA fragmentado sendo este fato inibido na presen?a de Zn2+. A amplifica??o por rea??o de PCR para um fragmento do DNA de c?lulas de Ehrlich tratadas com os flavon?ides, foi obtida utilizando-se oligonucleot?deos iniciadores correspondendo as regi?es dos exons 5 e 8 do gene p53. Camundongos tratados com o mesoi?nico NO2-substitu?do e DCTN nas doses de 25 e 80 mg/kg respectivamente, apresentaram aumento significativo de TNF-a, sugerindo resposta imunol?gica dos animais tratados. A inibi??o da topoisomerase I, por estabiliza??o do complexo de quebra foi apresentada pelos derivados mesoi?nicos. Os derivados mesoi?nicos e a amentoflavona apresentaram caracter?sticas de intera??o ao DNA por medidas espectrofotom?tricas e espectrofluorim?tricas. A atividade antitumoral significativa obtida in vivo e os demais efeitos estudados para os derivados sint?ticos e os produtos naturais, sugerem que essas subst?ncias podem ser ?teis na quimioterapia do c?ncer.
Resumo inglês:The antitumor activity in mice bearing Sarcoma 180 and Ehrlich carcinoma ascitic tumours, of four mesoionic derivatives [4-phenyl-5-(4-X-cinnamoyl)-1,3,4-thiadiazolium- 2-phenylamine chlorides, where X = H, OCH3, NO2 and OH], two biflavones amentoflavone and 7"-O-methylagathisflavone, the flavonol quercetin and two diterpenes, trans-crotonin (CTN) and trans-dehydrocrotonin (DCTN). The cytotoxic activity from these drugs on Ehrlich cells, the action on DNA topoisomerase I and the tumor necrosis factor (TNF-a) were determined. DNA profiles of Ehrlich cells treated with drugs were done by gel electrophoresis. The mesoionic derivatives OH and NO2 substituted, in ip treatment at total dosis of 10 and 30 mg/kg, respectively, showed significant antitumoral activity against Ehlich carcinoma and S180. The natural products 7"-Omethylagathysflavone e DCTN showed significant in vivo antitumour activity, against the Ehrlich carcinoma and S180 at total dosis of 140 and 80-120mg/kg, respectively. The antimetabolite, 5-fluorouracil, was used as a positive control had antitumour activity against S180 and Ehrlich tumours at dose of 38 mg/Kg and 84 mg/Kg, respectively. The cytotoxic studies of Ehrlich cells for 48 h showed that the natural products, the amentoflavone (23,9 mM), 7"-O-metilagathysflavone (10 mM), quercetin (44 mM), DCTN and CTN (44 mM) inhibited cellular proliferation. The biflavone 7"-Omethylagathysflavone, the flavonol quercetin and the mesoionic derivatives inhibited DNA and protein synthesis in S180 cells. The Ehrlich cells treated for 24 and 48 h with amentoflavone, 7"-O-methylagathysflavone and quercetin showed DNA "ladder" that were XX markedly inhibited in the presence of Zn2+. Amplification of a DNA fragment were obtained by PCR of DNA treated Ehrlich cells with flavonoids in the presence of oligonucleotides primers for the exons 5 and 8 of p53 gene. Mice treated with mesoionic NO2-substituted and DCTN at dosis of 25 and 80 mg/Kg respectively, showed a significant TNF-a augmented values, suggesting that an imunologic response were obtained in treated mice. The mesoionic derivatives inhibits topoisomerase I by stabilizing the DNAtopoisomerase complex. It was observed the binding of mesoionic derivatives and amentoflavone with DNA from spectrophotometric and spectrofluorimetric measurements. The antitumour activity shown in vivo and the other effects studied for the synthetic derivatives and natural products suggest that these substances may be useful in cancer chemotherapy.