Possíveis mecanismos envolvidos na ausência do fenômeno de “one trial tolerance” na linhagem de ratos espontaneamente hipertensos – SHR - Lopez, Giorgia Batlle [UNIFESP] (2006)
O fenômeno de “one-trial tolerance” (OTT) refere-se a uma redução dos efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos em conseqüência a uma exposição prévia ao labirinto em cruz elevado (LCE). Curiosamente, ratos espontaneamente hipertensos (SHR), dentre inúmeras diferenças comportamentais em relação a linhagens normotensas, não apresentam OTT. A presente tese tem como objetivo investigar os mecanismos envolvidos na ausência do fenômeno de OTT em ratos SHR. Em um primeiro experimento, procuramos caracterizar a ausência do fenômeno de OTT na linhagem SHR em nossas condições experimentais. Assim, verificamos os efeitos da administração de clordiazepóxido, um agente ansiolítico clássico, sobre o comportamento de ratos Wistar normotensos e SHR expostos pela primeira ou segunda vez ao LCE. Corroborando dados da literatura, nossos resultados demonstraram um nível basal de ansiedade diminuído em ratos SHR quando comparados a ratos Wistar normotensos. Além disso, verificamos que – ao contrário do observado para ratos SHR – a administração de clordiazepóxido a ratos Wistar normotensos previamente expostos ao LCE, foi inefetiva em aumentar a porcentagem de tempo nos braços abertos do aparelho, caracterizando a presença do fenômeno de OTT. Assim, nossos dados reforçaram que animais SHR de fato não apresentam o fenômeno de OTT. A partir dessa constatação, procuramos em uma primeira série de experimentos, verificar se a resistência da linhagem SHR ao fenômeno de OTT estaria relacionada a possíveis déficits de memória nessa linhagem. Verificamos, pois, se procedimentos que facilitariam o aprendizado (diminuição do intervalo entre as sessões e aumento da duração da primeira exposição) reverteriam a ausência de OTT apresentada pela linhagem SHR. Nenhum dos procedimentos realizados reverteu a ausência do fenômeno de OTT nessa linhagem. Além disso, verificamos nesses experimentos que, assim como os ratos Wistar, os animais SHR apresentaram uma diminuição da exploração dos braços abertos no transcorrer da exposição ao LCE, não apresentando assim déficit no aprendizado da esquiva aos braços abertos. Não obstante, constatamos que, após o decréscimo inicial do tempo nos braços abertos, ocorre nos ratos SHR (mas não nos ratos Wistar normotensos) um retorno da motivação para explorar o LCE, tanto na primeira como na segunda exposição, quando os animais são expostos durante quinze minutos ao LCE. Finalmente, esse aumento da exploração dos braços abertos ao longo da segunda exposição pelos animais SHR foi potencializado pela administração de clordiazepóxido, enquanto o padrão de exploração dos animais Wistar não foi alterado. Em uma próxima etapa, investigamos a participação do nível de ansiedade na primeira exposição na ausência do fenômeno de OTT na linhagem SHR. Utilizamos animais de 45 dias de idade (que apresentam nível basal de ansiedade elevado em relação aos adultos) ou a administração do fármaco ansiogênico pentilenotetrazol e avaliamos o comportamento de ratos Wistar normotensos ou SHR, tratados ou não com clordiazepóxido na segunda exposição. Tanto os animais SHR de 45 dias como os animais SHR adultos tratados com pentilenotetrazol apresentaram nível de ansiedade aumentado em relação a SHR adultos sem tratamento na primeira exposição. Entretanto, os resultados obtidos demonstraram que esses procedimentos, capazes de aumentar o nível de ansiedade dos animais Wistar normotensos e espontaneamente hipertensos, não evitaram a ausência do fenômeno de OTT na linhagem SHR e nem a presença de OTT na linhagem Wistar normotensa. Tomados em conjunto, nossos resultados confirmam a ausência de OTT na linhagem SHR e sugerem que a ausência de OTT nessa linhagem não está associada quer a um suposto déficit de aprendizado de esquiva dos braços abertos aversivos, quer ao nível basal de ansiedade diminuído nessa linhagem. Paralelamente, a constatação de que, ao contrário dos ratos Wistar normotensos, ratos SHR apresentam um retorno da motivação para exploração dos braços abertos quando prolongadamente expostos ao LCE, permite a sugestão de que essa linhagem “entedia-se” mais rapidamente à permanência prolongada aos braços fechados do aparelho. Enquanto tal sugestão parece reforçar uma sólida literatura que sugere essa linhagem como modelo de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), o retorno da motivação à exploração dos braços abertos poderia reintroduzir o conflito inerente à exploração de braços naturalmente aversivos. Tal conflito, sensível a ação de benzodiazepínicos, explicaria a efetividade desses agentes em animais previamente expostos ao aparelho e, conseqüentemente, sua resistência ao fenômeno de OTT.