Avaliação dos efeitos da privação de sono aguda no metabolismo de peptídeos beta-amiloide - Luz, Márcio Henrique Mello da [UNIFESP] (2022)
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, marcada por um declínio cognitivo progressivo e pelo acometimento de indivíduos em idade avançada. Esta doença é caracterizada molecularmente pelo acúmulo de emaranhados neurofibrilares compostos de proteína tau e placas senis formadas por agregados de peptídeo β-amiloide (Aβ). Ainda, nos pacientes com a DA há uma maior prevalência do alelo ε4, que codifica a variante E4 da apolipoproteína E (APOE). Outra característica observada nestes pacientes é que eles costumam apresentar alteração no perfil de sono. Por outro lado, a privação de sono (PS) também pode ser considerada um fator de risco para o desenvolvimento da DA, uma vez que a falta de sono causa o acúmulo de Aβ no cérebro. Este acúmulo pode ter relação com a atividade exercida por APOE na depuração de Aβ, uma vez que os hormônios alterados pela PS são capazes de regular a expressão da APOE. Dessa forma, o objetivo principal deste trabalho foi estudar os efeitos gerados pela privação de sono no metabolismo de Aβ. Os resultados desta tese estão apresentados em dois capítulos correspondentes a estudos paralelos realizados durante o mesmo período. No primeiro capítulo está descrito o efeito causado pelo uso de Ketamina e Xilazina antes da eutanásia de ratos do tipo Wistar. O uso destes anestésicos causou alteração no nível do hormônio corticosterona, além de redução na ativação de MAPK e de SRC quinases. Estes resultados demonstram a importância de se avaliar o uso de anestésico como um critério a priori do estudo. Já no segundo capítulo, foi descrito o papel de APOE e de seus receptores no metabolismo de Aβ quando em situação de PS. Para isso, ratos foram privados de sono de forma aguda por um período de 96 horas consecutivas. Após a PS, foi observado acúmulo de Aβ e diminuição de APOE e seu receptor LRP1 no hipocampo destes animais. Além dessas alterações, a PS foi responsável por alterar os níveis séricos de hormônios tireoidianos, que por vez podem modular a expressão de APOE. Em modelo in vitro, utilizando células de linhagem endotelial cerebral e células C6 de glioma tratadas com IL-6 e T4, observamos que a variação na concentração de T4 pode ser responsável pela disponibilidade dos receptores de APOE, e, desta forma, alterar a captação de peptídeos e outros ligantes via estes receptores. Palavras-Chave: Privação de Sono; Peptídeos