Ensaio clínico para avaliar eficácia, segurança e tempo de remissão da isotretinoína oral em dose baixa comparada ao cloridrato de doxiciclina no tratamento da rosácea pápulo-pustulosa - Picosse, Fabíola Rosa (2021)
Fundamentos: Rosácea é doença inflamatória crônica, relativamente comum, caracterizada por períodos intermitentes de exacerbação e remissão. Manifesta-se clinicamente por episódios recorrentes de flushing, eritema, telangiectasias, pápulas e pústulas, predominantemente na região centro-facial, de maneira simétrica. O acometimento ocular é comum. Até o momento, não há cura. Afeta negativamente a qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Sua patogênese ainda não é completamente elucidada. Acredita-se em predisposição genética, desordens vasculares e participação da imunidade inata. Antibioticoterapia com cloridrato de doxiciclina é tratamento amplamente utilizado, sendo considerado seguro e eficaz. Seu efeito terapêutico é baseado principalmente em sua ação anti-inflamatória. A isotretinoína oral, derivado sintético da vitamina A, é potente inibidor da atividade das glândulas sebáceas, com importante propriedade anti-inflamatória pela modulação do receptor Toll-Like 2 (TLR 2). A eficácia da isotretinoína oral na rosácea grave foi relatada em 1980. Revisão sistemática recente aponta a possibilidade de sua utilização, em dose diária baixa, nos casos graves ou de resistência a outros tratamentos. Objetivos: Avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade da isotretinoína oral em dose baixa no tratamento da rosácea pápulo-pustulosa, moderada a grave, com ou sem acometimento ocular, comparada ao cloridrato de doxiciclina; investigar se essas drogas alteram a expressão de mediadores de desordens vasculares (VEGF e CD 31), marcador cutâneo de ativação da imunidade inata (TLR 2), catelicidinas, receptor vanilóide de potencial transitório 1 (TRPV-1) e da forma induzida da enzima óxido nítrico sintetase (iNOS); verificar se os tratamentos determinam mudanças na qualidade de vida e se há diferença entre os tratamentos em relação ao período de remissão da doença. Métodos: Estudo de intervenção terapêutica, randomizado, comparativo e avaliador cego, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa – UNIFESP. Todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e Termo de Autorização para Fotografias. O tamanho da amostra ou população do estudo foi definido como, no mínimo, 38 participantes, de ambos os sexos, com idades entre 20 e 75 anos, portadores de rosácea pápulo-pustulosa moderada a grave, com ou sem acometimento ocular ou fima, com doença ativa há pelo menos um mês, com escore estático de gravidade ≥ 3. Os critérios de exclusão foram: tratamento tópico ou sistêmico há pelo menos 3 meses, uso abusivo de álcool ou drogas ilícitas, tratamento prévio com isotretinoína, contraindicações clínicas ou laboratoriais para o uso das medicações do estudo. Os participantes foram randomizados em blocos, na proporção 1:1, em 2 grupos de tratamento: Grupo ISO: isotretinoína oral, na dose de 0,3 a 0,4mg/kg/dia, por 4 meses; Grupo DOXI: cloridrato de doxiciclina, na dose 100mg/dia, por 4 meses. Todos foram submetidos a avaliação oftalmológica prévia (acuidade visual, Teste de Schirmer I, BUT teste, coloração de Rosa Bengala e disfunção da glândula de Meibomius), a fim de detectar acometimento ocular e foram acompanhados pela Oftalmologia durante o estudo. Os parâmetros de eficácia clínicos, usando fotografias, incluíram: opinião dos participantes (escala de 6 pontos, de 1= muito pior a 6= regressão total), do investigador (escore estático de 8 pontos e pontuação clínica da rosácea) e dois avaliadores independentes (avaliação global dos subtipos de rosácea). Biópsias cutâneas antes e ao final dos tratamentos foram realizadas na região paranasal (sulco alar) para exames histológico e imunohistoquímico, a fim de avaliar os aspectos epidérmicos e dérmicos e a expressão dos marcadores cutâneos: TLR 2, VEGF, CD 31, TRPV-1, catelicidinas, e iNOS. Eventos adversos foram registrados pela observação clínica e relato dos participantes. Exames complementares foram realizados previamente e após 1, 2 e 4 meses do tratamento. Todos os participantes preencheram questionário genérico de avaliação de qualidade de vida em Dermatologia - Dermatology Life Quality Index – DLQI – Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia antes e após os tratamentos. Após o término, os participantes foram acompanhados por mais 6 meses para avaliação de recidiva. Resultados: Dos 40 participantes, 31 eram mulheres, com idades variando de 26 a 56 anos (média de 44 anos). O grupo ISO teve 16 mulheres e 4 homens; o grupo DOXI 15 mulheres e 5 homens. De acordo com o escore estático de 8 pontos para rosácea, o grupo ISO apresentou rápido e progressivo efeito da medicação, evidenciado pela maior queda do escore no primeiro mês de tratamento (2,3± 0,4 p<0,001) com manutenção da queda ao longo dos meses seguintes (2,9±0,4 p<0,001 no segundo e 3,9± 0,4 p<0,001 no quarto mês de tratamento); 79% (15/19) apresentaram clareamento completo ou quadro muito leve ao final do tratamento (escore 0 ou 1). Já no grupo DOXI, o efeito também foi rápido, porém no quarto mês mostrou uma tendência de inversão deste comportamento (2,5±0,4 p<0,001 no primeiro, 3,3± 0,4 p<0,001 no segundo e 3,1± 0,4 p<0,001 no quarto mês). Ao final do tratamento, 60% (12/20) estavam sem lesões ou com quadro muito leve. Um participante do grupo ISO e 3 do grupo DOXI foram considerados refratários ao tratamento por apresentarem escore ≥3 ao final do tratamento. No seguimento de 6 meses pós-tratamentos os 2 grupos comportaram-se de maneira diferente, em relação ao tempo, ou seja, no oitavo mês (quarto mês após o término do tratamento) o grupo ISO apresentou escore significativamente menor do que o grupo DOXI (ISO 1,6(0,4) versus 2,7(0,4) DOXI, p=0,038). Esta diferença, porém, não se manteve, sendo que ao final do seguimento (após seis meses) os 2 tratamentos se revelaram eficazes, sem diferenças pois reduziram o escore em relação ao inicial (ISO 2,3(0,4) versus 2,1 (0,4) DOXI, p=0,758). Os dois tratamentos melhoraram a qualidade de vida dos indivíduos afetados, com redução do escore do DLQI, sem diferença entre os grupos (p=0,69), ou seja, redução média de 11,3 ± 7,4 pontos, p<0,001 no grupo ISO e 8,7 ± 5,9 p<0,001, no grupo DOXI. De acordo com a análise fotográfica pelos observadores independentes, houve diminuição significante na média de eritema e de pápulas e pústulas ao longo do tempo nos dois grupos de tratamento, sem diferenças. Na avaliação oftalmológica, a melhora dos sintomas oculares e da disfunção da glândula de Meibomius foi mais pronunciada no grupo DOXI (p<0,05) após o tratamento. No grupo ISO, apenas 24% obtiveram piora da disfunção. Nenhum participante apresentou complicações oculares graves após o uso da isotretinoína oral. A análise dos marcadores imunohistoquímicos mostrou redução da contagem dos vasos pelo marcador VEGF apenas no grupo DOXI (p=0,010), mas houve redução da intensidade desse marcador nos dois grupos (ISO p˂0,001 e DOXI p=0,022), sem diferença; a presença da enzima óxido nítrico sintetase no infiltrado inflamatório reduziu-se nos dois grupos (ISO p˂0,001 e DOXI p=0,003), mas na glândula sebácea reduziu apenas no grupo ISO (p=0,02), com diferença significante (p=0,030), indicando diminuição da síntese do óxido nítrico que tem papel relevante no processo inflamatório e de vasodilatação; a expressão do TRPV-1 não foi alterada por nenhum dos tratamentos no infiltrado inflamatório, porém foi reduzida na glândula sebácea apenas no grupo DOXI (p=0,041). A expressão do marcador catelicidina, fundamental na fisiopatogenia da doença, reduziu-se nos 2 grupos, sem diferenças, quando analisado no infiltrado inflamatório (ISO p=0,031 e DOXI=0,001). Porém, na análise da glândula sebácea, houve redução apenas no grupo DOXI (p=0,007). Foram observados os eventos adversos comuns, previsíveis e controláveis nos dois grupos de tratamento. Exames laboratoriais complementares apresentaram pequenas oscilações durante todo tratamento, não sendo necessário a redução da dose ou suspensão do medicamento nos dois grupos. O tempo médio para ocorrência de recidivas foi maior no grupo ISO (5,3±0,3 meses IC95%: 4,7;5,9) comparado ao grupo DOXI (4,4±0,5 meses IC95%: 3,5;5,3). Conclusões: a isotretinoína oral em dose diária baixa foi comparável à doxiciclina, podendo ser considerada opção terapêutica segura, eficaz, bem tolerada para rosácea cutânea pápulo-pustulosa moderada e grave, com ou sem acometimento ocular, melhorando a qualidade de vida e proporcionando período livre de doença mais prolongado. A isotretinoína oral, assim como a doxiciclina, foram capazes de alterar a expressão de marcadores cutâneos da rosácea envolvidos na sua etiopatogenia.