Influência do número de cópias do gene da ECA sobre o desenvolvimento da nefropatia em camundongos diabéticos - Bertoncello, Nadia de Sousa da Cunha [UNIFESP] (2014)
Nos últimos anos, grande esforço tem sido direcionado não só ao entendimento do genoma humano, mas também à investigação de genes candidatos que possam influenciar o desenvolvimento ou progressão de desordens humanas freqüentes e complexas, como o diabetes melito (DM). Sabe-se que a nefropatia diabética (ND) acomete 30-50% dos pacientes diabéticos tipo 1, e aproximadamente 10-40% dos diabéticos tipo 2. A hiperglicemia crônica não é a única causa responsável pelas complicações renais; fatores genéticos desempenham importante papel. Estudos populacionais em famílias já demonstraram associação entre ND e o polimorfismo de inserção / deleção (I/D) no íntron 16 do gene da enzima conversora de angiotensina I (ECA), resultando em diferenças nas concentrações plasmática e tecidual de ECA (I/I, 76%; I/D, 100%; D/D, 126% em média). Além disto, o sistema renina angiotensina (SRA) e o sistema calicreína cinina (SCC) podem ser ativados pela hiperglicemia. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a modulação exercida pelo número de cópias do gene da ECA associado ao DM, sobre a expressão, atividade e balanço entre os componentes dos sistemas renina angiotensina renal, e correlacionar com indicadores de função renal, ao final de 12 semanas de protocolo experimental. Os resultados do presente estudo mostram que o aumento do número de cópias do gene da ECA, associado ao DM induz disfunção renal significativa, evidenciada por alterações morfológicas e funcionais do órgão. A susceptibilidade para o desenvolvimento da ND, apresentada pelos animais 3-cópias, está associada a um desequilíbrio da atividade de diversas enzimas do SRA (renina, ECA e ECA2) levando ao aumento da síntese de Ang II e principalmente de Ang-(1-7). Este aumento da concentração renal de Ang-(1-7) parece potencializar o efeito deletério desencadeado pela Ang II sobre a estrutura e função renal. Além do envolvimento do SRA no desenvolvimento da ND, nossos resultados também mostram importante participação do SCC, evidenciado pelo aumento da bradicinina apenas no grupo 3-cópias diabético. Em conjunto, estas alterações mostram-se extremamente relevantes para o desenvolvimento da ND no grupo 3-cópias diabético, e estão associadas ao significativo aumento da taxa de mortalidade do grupo. Em suma, estas adaptações indicam que os efeitos deletérios desencadeados sobre a função renal dos animais 3- cópias diabéticos são, ao menos em parte, decorrentes de uma combinação de fatores não usualmente descrita na literatura científica. Desta forma, os dados aqui apresentados mostram-se inovadores e contribuem na busca pelo entendimento dos complexos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da ND, com vistas à otimização do tratamento dos pacientes acometidos por esta complicação.