Análise do polimorfismo do gene do receptor de melatonina mtnr1b em mulheres com síndrome dos ovários policisticos em uso de metformina e antinconcepcional - Iwata, Margareth Chiharu [UNIFESP] (2014)
Introdução. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a afecção endócrina feminina mais frequente no período reprodutivo. O exato mecanismo fisiopatológico da síndrome permanece incerto, mas acredita-se que a insulina e o seu receptor estejam envolvidos. A hiperinsulinemia e o defeito em seu receptor podem influenciar no aparecimento do hiperandrogenismo ovariano e sistêmico, bem como na anovulação crônica. A melatonina é um hormônio que pode regular a sensibilidade do receptor de insulina pela fosforilação da tirosina, além de atuar na secreção de insulina pelas células beta pancreáticas através de seu receptor do tipo MT2. Assim, estaria relacionada com o metabolismo de carboidratos e, consequentemente, com a fisiopatogênese da SOP. Estudos identificaram alterações no gene MTNR1B que codifica o receptor MT2 relacionadas com o risco de diabetes tipo 2. Outro ponto na SOP seria a piora da tolerância à glicose após uso de contraceptivos, e as pacientes com estes polimorfismos poderiam ter pior resultado e, além disso, se a metformina fosse ministrada, talvez sua ação não fosse tão eficaz. Por isto, buscou-se avaliar a resposta das adolescentes com SOP em uso de metformina e contraceptivo hormonal oral combinado, analisando a influência do polimorfismo gênico do receptor de melatonina nestas pacientes. Objetivo. identificar polimorfismos gênicos do receptor de melatonina tipo 2 correlacionando-os com glicemia, insulina plasmática e esteróides sexuais; avaliar pacientes adolescentes com SOP em uso de agentes sensibilizantes de insulina (metformina) e terapia com etnilestradiol e ciproterona. Métodos. Ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo cego e placebo controlado em adolescentes com diagnóstico de Síndrome dos Ovários Policísticos pelos critérios de Rotterdam (2003), divididas em grupo 1 - anticoncepcional (35 mcg de etnilestradiol + 2 mg de acetato de ciproterona) e metformina 1500 mg/dia; grupo 2 - anticoncepcional e placebo. Tempo de uso das medicações: 6 meses. Foram avaliados parâmetros clínicos (IMC, relação cintura quadril, pressão arterial, acantose nigricans, hirsutismo, acne) e laboratoriais (TGO, TGP, creatinina, FSH, LH, estradiol, testosterona total, androstenediona, SHBG, glicemia e insulinemia em jejum e 2h após sobrecarga, colesterol total e frações, triglicérides, melatonina). Foram avaliados os polimorfismos rs10830963 C/G, rs12804291 C/T, rs3781638 A/C, 1387153 C/T, através de PCR e sequenciamento automático. Resultados. Os polimorfismos foram avaliados em 106 pacientes e a resposta às medicações em 45 delas. A melhora clínica do hiperandrogenismo foi superior no grupo que recebeu metformina e contraceptivo hormonal oral e não determinou aumento significante de peso. O contraceptivo hormonal isolado apresentou incremento importante do índice de massa corpórea. A metformina associada ao contraceptivo determinou redução mais acentuada de LH, testosterona livre, bem como os parâmetros glicêmicos e insulínicos do que no grupo com contraceptivo isolado após seis meses de tratamento. Não houve alteração significante dos níveis de melatonina durante o estudo. Os efeitos adversos foram maiores no grupo com metformina associado ao contraceptivo. Nos dados antes do tratamento, o polimorfismo do receptor de melatonina tipo II rs10830963 C/G determinou valores mais elevados de glicemia de jejum. O polimorfismo rs3781638 A/C determinou menor insulinemia após sobrecarga glicêmica. Durante o tratamento, o polimorfismo rs1387153 C/T determinou maiores valores glicêmicos, enquanto o rs12804291C/T e o rs3781638 A/C determinaram aumento e diminuição, respectivamente, da testosterona total. Conclusões. O uso da metformina é seguro em adolescentes e a associação da metformina pode trazer benefícios adicionais nestas pacientes, principalmente em relação ao peso corporal, ao metabolismo de carboidratos e ao hiperandrogenismo. Polimorfismos do gene MTNR1B estão relacionados com o metabolismo de glicose e insulina e podem influenciar na resposta ao tratamento com anticoncepcional e metformina.