Avaliação dos efeitos da hipóxia neonatal no desenvolvimento da esquizofrenia : papel do sistema adenosinérgico - Ramos, Aline Camargo [UNIFESP] (2020)
Recentemente muita atenção tem sido voltada para o papel do neurodesenvolvimento na esquizofrenia. Acredita-se que a manifestação da esquizofrenia, reflexo do estado hiperdopaminérgico estriatal, seja o resultado final de modificações que emergem da interação entre fatores genéticos, ambientais e relacionados ao desenvolvimento neural ao longo da vida. A farmacoterapia da esquizofrenia baseada na hipótese dopaminérgica permanece insatisfatória para o tratamento dos sintomas negativos e déficits cognitivos relacionados a essa doença. A adenosina é um modulador homeostático capaz de afetar diferentes redes complexas como: vias dependentes de neurotransmissores, bioenergética e epigenética. Nesse sentido, a adenosina parece ser um candidato promissor na correção do desbalanço funcional encontrado na esquizofrenia, podendo influenciar os sistemas dopaminérgico e glutamatérgico. Evidências apontam para uma importante participação da adenosina no desenvolvimento neural e indicam um potencial envolvimento dessa substância na etiologia da esquizofrenia. A hipóxia perinatal é um dos mais bem estabelecidos fatores de risco para o desenvolvimento da esquizofrenia, entretanto, poucos são os estudos que tentam esclarecer os mecanismos relacionados à participação da hipóxia nas principais hipóteses fisiopatológicas da esquizofrenia. Sistemas submetidos à hipóxia tem o aumento de adenosina como uma das respostas adaptativas. Muitos desses efeitos revertem-se em alterações permanentes ainda não muito bem estabelecidas que parecem ter um papel importante na fisiopatologia de inúmeras doenças, dentre elas a esquizofrenia. Modelos animais e celulares podem ser ferramentas interessantes para o estudo de intervenções como hipóxia perinatal e suas repercussões na função cerebral e comportamental que mimetizem as modificações subjacentes à esquizofrenia. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da hipóxia química neonatal no desenvolvimento da esquizofrenia, avaliando o papel do sistema adenosinérgico na modulação do sistema dopaminérgico como fator participante da fisiopatologia da esquizofrenia. Para tanto, ratos Wistar foram tratados no período neonatal com cloreto de cobalto, um composto indutor de hipóxia química. Aos 50 dias de vida estes animais foram submetidos a testes comportamentais para avaliar se apresentavam alterações comportamentais relacionadas ao primeiro episódio psicótico. Na vida adulta os animais foram testados em paradigmas que analisam alterações comportamentais relacionadas à esquizofrenia, como locomoção, interação social e medo condicionado ao contexto. Testes moleculares foram feitos com amostras do cérebro destes animais a fim de verificar a expressão de genes relacionados à hipóxia e também padrões neuronais. Nossos resultados mostraram que ratos tratados com cloreto de cobalto no período neonatal apresentam alterações comportamentais relacionadas à esquizofrenia aos 50 e 90 dias de vida comparados com os animais que receberam solução salina. Estes animais tiveram aumento na expressão de HIF-1 e VEGF e redução da imunorreatividade de interneurônios parvalbumina-positivos no córtex pré-frontal quando adultos em comparação com os animais do grupo controle. Também pudemos observar que as alterações comportamentais foram revertidas pelo uso agudo do antipsicótico haloperidol e que o uso de cafeína, mas não de antagonistas adenosinérgicos seletivos, previamente a administração de cloreto de cobalto foi capaz de prevenir as alterações anteriormente observadas. Por fim, notamos que as alterações observadas nos animais que receberam cloreto de cobalto são semelhantes àquelas observadas em animais da linhagem SHR, que é utilizada como modelo animal para o estudo da esquizofrenia. Desta forma, podemos sugerir que a hipóxia química no período neonatal causa alterações comportamentais e neuronais relacionadas à esquizofrenia em ratos, reforçando que a hipóxia neonatal é um fator de risco para o desenvolvimento posterior de esquizofrenia. A participação do sistema adenosinérgico na fisiopatologia da esquizofrenia é reforçada pelos resultados obtidos nesse trabalho, já que a utilização de cafeína como pré-tratamento foi capaz de prevenir as alterações comportamentais causadas pela hipóxia química. A cafeína, ao antagonizar os receptores de adenosina, normaliza a transmissão que foi alterada pela hipóxia química, indicando a importância de níveis adequados de adenosina para o neurodesenvolvimento normal. Situações que alteram essa transmissão, como a hipóxia, prejudicam o desenvolvimento cerebral e aumentam o risco de transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia.