Participação do núcleo rostromedial do tegmento (RMTg) e da substância negra nas alterações comportamentais de um modelo animal de esquizofrenia: a linhagem SHR - Eufrásio, Raí Álvares [UNIFESP] (2016)
A esquizofrenia é uma doença mental gravemente incapacitante, que causa importantes alterações neurofisiológicas, neuroquímicas e psicológicas. Ela é caracterizada por três classes de sintomas: positivos (e.g., alucinações, desorganização do pensamento, ilusões), negativos (e.g., isolamento social, embotamento afetivo) e déficits cognitivos. Enquanto os sintomas positivos têm sido associados à exacerbação funcional de neurônios dopaminérgicos na área ventral do tegmento (VTA) que projetam para regiões límbicas (via mesolímbica), os sintomas negativos e déficits cognitivos, com os neurônios da VTA que projetam para o córtex pré-frontal (via mesocortical). A linhagem de ratos espontaneamente hipertensos (SHR, do inglês spontaneously hypertensive rat), tem sido sugerida como um bom modelo animal do transtorno. Como qualquer outro modelo em pesquisa psiquiátrica, os SHRs devem preencher três critérios de validade: validade de face (i.e., quando as síndromes do animal e do humano são fenomenologicamente homólogas); validade preditiva (quando tratamentos farmacológicos agem da mesma maneira em pacientes e no modelo); e validade de constructo (quando eles compartilham as mesmas causas patológicas para a síndrome). Quando comparados à linhagem controle Wistar, esses animais apresentam alterações comportamentais similares aos sintomas da esquizofrenia (validade de face), que são especificamente atenuadas por antipsicóticos e potencializadas por manipulações pró-esquizofrenia (validade preditiva). A hiperlocomoção tem sido usada para estudar sintomas positivos em modelos animais de psicose e, apesar de oferecer validades preditiva e de constructo, essa alteração comportamental não tem homologia fenomenológica com essa classe de sintomas. A hiperlocomoção compartilha com os sintomas psicóticos o aumento da função dopaminérgica mesolímbica e responde igualmente a antipsicóticos. No entanto, esses fármacos podem agir na via nigroestriatal e modular a locomoção, em vez de agir nos neurônios mesolímbicos envolvidos com a psicose. Neste trabalho, fornecemos evidências indicando que a via nigroestriatal não desempenha um papel crucial na locomoção do modelo de esquizofrenia da linhagem SHR, fortalecendo sua validade de constructo. Além de validar o modelo, avaliamos ainda a função do recentemente descrito núcleo rostro medial do tegmento (RMTg) nas alterações comportamentais dos SHRs. Este núcleo exerce um forte controle GABAérgico sobre os neurônios dopaminérgicos mesencefálicos, tanto da substânia negra quanto da VTA e é, assim, uma estrutura candidata a participar da fisiopatologia da esquizofrenia. Observamos que, nos SHRs, o RMTg parece não modular nem os comportamentos relacionados aos sintomas positivos nem aqueles relacionados a sintomas negativos, indicando que, apesar de intimamente ligado às vias dopaminérgicas alteradas na esquizofrenia, o núcleo pode ter uma importância limitada para o transtorno. A presente dissertação tanto fornece informações em relação à validade da linhagem SHR como modelo de esquizofrenia quanto aprofunda o conhecimento da fisiopatologia da síndrome.