Modelos experimentais em transplante - Lopes, Camila Takao [UNIFESP] (2009)
A associação de novos compostos a doses menores das drogas imunossupressoras já utilizadas em transplante pode aumentar o potencial das mesmas na prevenção de episódios de rejeição e causar menos efeitos colaterais. Sirolimus (SRL) aumenta a sobrevida de aloenxertos ao bloquear a proliferação das células T ativadas, porém acarretam efeitos colaterais como hipertensão, edema periférico e proteinúria. FTY720 (FTY), um novo imunomodulador, aumenta a sobrevida de aloenxertos em modelos experimentais impedindo a migração de linfócitos para o sítio inflamatório (enxerto) sem prejudicar sua ativação. O objetivo deste trabalho foi avaliar a sobrevida do aloenxerto de pele murino parcialmente compatível (doador F1 e receptor C57BL/6) na vigência da administração prolongada (21 dias) de FTY+SRL, os eventos imunológicos associados à sobrevida do aloenxerto e os efeitos da administração dessas drogas sobre parâmetros renais. A sobrevida do aloenxerto foi significativamente aumentada pela administração das drogas de maneira isolada (p<0, 0005) ou em combinação (p<0, 0005), havendo somente um episódio de rejeição no grupo tratado com FTY+SRL. A maior sobrevida esteve associada à menor porcentagem de linfócitos no sangue periférico (p<0, 005) devido a menores porcentagens de linfócitos CD3+CD4+ (p<0, 005) e CD3+CD8+ (p<0, 005). Por outro lado, a porcentagem de células Cd11b+ esteve significativamente aumentada (p<0, 005). Nos linfonodos, o grupo tratado com FTY+SRL apresentou diminuição significativa do número de linfócitos CD3+CD4+ (p<0, 005) e de linfócitos CD3+CD8+ (p<0, 005). No baço, houve diminuição do número de células totais (p<0, 005) devido à diminuição do número de linfócitos CD3+CD4+ (p<0, 005) e CD3+CD8+ (p<0, 005) e de células CD11b+ (p<0,005). No timo, houve diminuição significativa do número de timócitos (p<0, 005) no grupo tratado com FTY+SRL devido a uma diminuição do número de células CD4+CD8+ (p<0, 005). No enxerto, o tratamento com FTY+SRL diminuiu significativamente a porcentagem de células CD3+CD4+ (p<0,05) e apresentou uma tendência à diminuição da porcentagem de células CD11b+ (p=0,056). A concentração sérica de creatinina esteve aumentada nos animais tratados com FTY+SRL (p<0,05), porém não houve alterações quanto ao volume urinário 24 horas, concentrações de proteína ou creatinina urinárias ou alterações estruturais. Em suma, a combinação FTY+SRL foi eficaz em aumentar a sobrevida do aloenxerto de pele murino em uma combinação parcialmente compatível. Os eventos imunológicos sugeridos associados a este achado foram à diminuição do número de células CD3+CD4+ e CD3+CD8+ no sangue periférico; a retenção das células apresentadora de antígeno (CD11b+) do receptor no sangue periférico, impedindo sua migração para os linfonodos e baço, reduzindo a atividade aloestimulatória das células T naive do hospedeiro; o prejuízo da migração das DCs do doador para os órgãos linfóides secundários e consequente prejuízo da apresentação de antígenos; a prevenção do egresso de timócitos maduros para a periferia e apoptose dos timócitos CD4+CD8+ imaturos; a possível seleção de células infiltrantes no enxerto com fenótipo regulador. A combinação de drogas não esteve associada a prejuízo da função ou estrutura renais.