Impacto de polimorfismos genéticos do doador e do receptor sobre a ocorrência de função retardada do enxerto renal - Primo Junior, Amador Goncalves [UNIFESP] (2016)
Objetivo: Investigar associação entre ocorrência de DGF em transplante renal com doador falecido e polimorfismos genéticos (SNPs) do doador (D) e do receptor (R). Método: Foram selecionados 28 genes candidatos a partir de ampla e rigorosa revisão literária: ATF3, BAX, BCL2, CLCN6, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, EDN1, EPAS1, FABP1, GSTP1, HAVCR1, HMOX1, ICAM1, IL8, JAG1, LGALS3, MCPH1, NGAL, NOS2, PARP1, SELP, SHROOM3, SPATA5L1, STC1, TLR4, UMOD e VEGFA. Em cada gene foi selecionado um SNP utililando-se a ferramenta SNPlogic (SNPLogic - www.snplogic.org). Foram compostas duas coortes de transplantes (Tx), a coorte exploratória, contendo 579 Tx (em 217 Tx estudamos D e R, em 249 Tx, apenas R, e em 94 Tx, apenas D), realizados entre janeiro de 2007 e janeiro de 2012, e a coorte de validação, contendo 400 Tx (todos os D e R estudados), realizados entre fevereiro de 2012 e outubro de 2014. As duas coortes foram compostas por indivíduos caucasianos. O DNA foi obtido a partir de leucócitos totais de sangue periférico, através do sistema QIAamp DNA Blood Mini Kit® (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA). Os 29 SNPs em 28 genes, foram genotipificados através do sistema TaqMan® OpenArray® Genotyping (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA). Este sistema é baseado em ensaios multiplex de discriminação alélica TaqMan®, pré-desenhados e validados pela empresa. Os experimentos foram executados no equipamento QuantStudioTM (Life Technologies Corporation, Carlsbad, CA, EUA). Foram aplicados os testes exato de Fisher, teste de Mann-Whitney ou teste T e regressão logística para análise estatística. Resultados: DGF foi definida como a necessidade de tratamento dialítico na primeira semana pós-transplante e ocorreu em 51,1% dos receptores na coorte exploratória e em 63,75% dos receptores na coorte de validação. Dos 29 SNPs estudados, apenas o rs2146323, no gene VEGFA, em doadores (p= 0,001, OR= 2,3, IC 95%= 1,4 - 3,7) e o SNP rs1871042, no gene GSTP1, em receptores (p= 0,0066, OR= 1,680, IC 95%= 1,2 - 2,7) mostraram-se associados com DGF. Em análise multivariada, multivariada, estes fatores genéticos juntamente com a creatinina sérica terminal dos doadores ?1,5 mg/dL (p= 0,0005, OR= 1,5, IC 95%= 1,3 - 1,8) permaneceram independentemente associados ao desfecho. Estes achados foram submetidos a validação na segunda coorte do estudo, porém, as associações entre os SNPs rs2146323 e rs1871042 e DGF não foram confirmadas. Apenas a creatinina terminal do doador elevada foi confirmada como fator de risco para DGF na coorte de validação. Conclusões: com 979 tx (730 D e 885 R), seleção de genes candidatos a partir de ampla e rigorosa revisão literária, 29 SNPs obtidos a partir de um algoritmo de priorização e seleção, e replicação dos achados em grupo independente devidamente dimensionado, este é o maior e mais robusto estudo que investigou polimorfismos genéticos e DGF. E especulamos que a escassez de associações entre polimorfismos genéticos e a ocorrência de DGF seja em decorrência do grande impacto que os fatores ambientais têm no estabelecimento deste desfecho, representado neste estudo pela creatinina terminal dos doadores.