Desafio no diagnóstico genético de paciente com Nefrocalcinose, Hiperparatireoidismo e Amelogenesis imperfecta - Radonsky, Vanessa [UNIFESP] (2019)
Este trabalho descreve os desafios do diagnóstico genético de um menino de 6 anos de idade, encaminhado para o ambulatório de endocrinologia por quadro de hiperparatireoidismo associado a nefrocalcinose. Ele apresentava história de infecções urinária de repetição, polidipsia e poliúria e os exames laboratoriais séricos demonstraram concentrações de cálcio e fósforo normais, PTH elevado e magnésio discretamente reduzido, além de um aumento do cálcio urinário. Nefrocalcinose foi vista na tomografia computadorizada renal. Com o objetivo de otimizar o diagnóstico etiológico considerando vários genes candidatos, optou-se pelo uso da técnica de sequenciamento completo de exoma (WES), que identificou 105.390 variantes entre mutações e polimorfismos, que não justificavam o fenótipo. A principal hipótese diagnóstica seria uma mutação no gene CLDN16, responsável pela Hipomagnesemia Familiar com Hipercalciúria e Nefrocalcinose (FHNNC), inicialmente não identificada pelo WES. Entretanto, quando se avaliou o arquivo BAM (binary alignment) para verificar a cobertura de leitura, observou-se a ausência dos exons 2 a 5 do gene CLDN16, e a hipótese de grande deleção gênica foi confirmada pelas técnicas de PCR e MLPA. Neste trabalho será apresentada uma revisão de literatura sobre o tema, além de descrever com mais detalhes a FHHNC. A FHHNC é provocada pela mutação dos genes que codificam as proteínas Claudina 16 ou Claudina 19, que são proteínas de adesão para-celular localizadas na porção ascendente da alça de Henle. Estas moléculas sofrem heterodimerização, formando uma barreira para-celular que regula a absorção de cálcio e magnésio. Além de hipomagnesemia, hipercalciúria e nefrocalcinose, que progride para insuficiência renal crônica, costuma estar associado ao hiperparatireoidismo secundário. Recentemente, foi descrita a presença de Amelogenesis imperfecta associada a síndrome, também observada neste paciente. A técnica WES ofereceu grandes avanços no diagnóstico de mutações pontuais, mas ainda apresenta limitações na detecção de grandes deleções ou 12 duplicações. Este trabalho propiciou um grande aprendizado e acúmulo de conhecimento sobre a interpretação das metodologias de biologia molecular no diagnóstico de doenças endócrinas.