Efeitos bioquímicos e farmacológicos da fosforilação de componentes do sistema calicreínas-cininas

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2015
Autor(a) principal: Assis, Diego Magno [UNIFESP]
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
dARK ID: ark:/48912/001300001fwzr
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Peptídeo hidrolases
Proteases
Fosforilação
Sistema calicreínas-cininas
Cininas
Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=2662960
http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/48850
Resumo: o cininogênio humano fosforilado e alguns de seus fragmentos contendo serinas fosforiladas foram encontrados em soro e plasma humano através de investigações de fosfoproteômica. Neste trabalho, nós demonstramos a habilidade das calicreínas plasmática e teciduais assim como da triptase de gerar bradicinina fosforilada ([pS6]-BK) ou Lys-bradicinina fosforilada (Lys-[pS6]-Bk) utilizando um substrato sintético fluorescente Abz- MISLMKRPPGF[pS386]PFRSSRI-NH2o qual representa um fragmento do cininogênio humano. Os ensaios farmacológicos da [pS6]-BK mostraram que ele é um agonista total de receptor B2 em preparações de músculo liso. Também produz uma resposta portal hipertensiva em fígados de rato, causa edema em pata de camundongo e estas duas respostas são prolortqadas em relação à Bk. As respostas hipotensivas de ratos a infusão de Bk são significativamente maiores que a de [pS6]-BK, ambas injectadas ou pela veia femoral ou pela artéria carótida. A [pS6]-Bk fosforilada mostrou-se mais resistentes que Bk em ensaios de digestão pelas cininases utilizando a enzima conversora de angiotensina, rieprilisina, thimet oligopeptidase, aminopeptidase P e carboxipeptidase M. Os experimentos de ressonância magnética nuclear (RMN) indicaram que [pS6]-Bk tem menor flexibilidade sendo a ligação pS6-P7 restrita a uma conformação trans, a qual explica a maior resistência à hidrólise. Como conclusão, a [pS6]-Bk é um análogo de Bk com efeitos mais prolongados e que pode ser liberado de cininogênio humano fosforilado pelos cininogenases comuns. Além disto, a estado de fosforilação do cininogênio pode ser um novo controle regulatório do sistema calicreínas-cininas.
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