A diversidade estrutural de peptídeos potenciadores da bradicinina da Bothrops jararaca (Bj-BPPs) proporciona ações sinérgicas no sistema cardiovascular - Morais, Kátia Luciano Pereira [UNIFESP] (2010)
Nosso laboratório mostrou que um único gene codifica um precursor protêico, cujo processamento gera o peptídeo natriurético tipo C (CNP) e uma variedade de peptídeos ricos em prolina, conhecidos como peptideos potenciadores da bradicinina ou BPPs. Com pequenas diferenças, esse precursor é expresso na glândula do veneno e na região neuro-endócrina do cérebro da Bothrops jararaca. Todos os produtos desse processamento têm como característica comum sua ação sob o sistema cardiovascular, levando à redução da pressão arterial e da frequência cardíaca. Esse fato intrigante levou-nos a questionar se esses diferentes peptídeos teriam mecanismo de ação semelhante. Surpreendentemente, esse trabalho mostrou que a resposta é negativa embora ainda não possamos explicar detalhadamente como cada um desses peptídeos atua no complexo mecanismo responsável pelo tônus vascular e pela frequência cardíaca. Historicamente, a demonstração de que os peptídeos potenciadores da bradicinina da Bothrops jararaca (Bj-BPPs) eram inibidores naturais da enzima conversora de angiotensina (ECA) teve ampla repercussão médica. Essa inibição parecia explicar a forte ação anti-hipertensiva desses peptídeos, dai servirem de modelo estrutural para o desenvolvimento de um inibidor sítio-dirigido, o Captopril, medicamento mundialmente utilizado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica humana. Contudo, recentes evidências experimentais sugerem que a atividade anti-hipertensiva dos Bj-BPPs não está relacionada somente com a inibição da ECA. Nosso grupo demonstrou para o Bj-BPP-10c que sua ação anti-hipertensiva se deve à ativação da geração de L-arginina, essencial para produção de óxido nítrico, potente vasodilatador, bem como pela regulação do barorreflexo arterial e pela sinalização de cálcio intracelular, ações que contribuem para a produção de NO em células endoteliais e neurais. Outros Bj-BPPs derivados do mesmo precursor foram aqui analizados. Demonstramos que o mecanismo de ação do Bj-BPP-5a envolve receptores B2 da bradicinina, o receptor muscarínico do subtipo M1 e a produção de NO. Curiosamente, o Bj-BPP-9a que serviu de modelo para a síntese do Captopril, parece atuar predominantemente como um clássico inibidor da ECA. O Bj-BPP-11e deve ter ação num receptor de membrana, assim explicando seus efeitos sobre parâmetros cardiovasculares. O mecanismo de ação do Bj-BPP-12b poderia ser explicado pela potenciação da BK e/ou pela inbição da ECA e do Bj-BPP-13a por ação em receptor muscarínico do subtipo M3 e sobre a ASS. Adicionalmente, o presente trabalho mostrou, pela primeira vez na área de toxinologia, que toxinas de serpentes já se valem do recurso bem conhecido na geração de hormônio-peptídeos em mamíferos, isto é, utilizam o processamento de uma poliproteina para gerarem peptídeos de ação sinérgica.