Variabilidade individual das respostas comportamentais e neurobiológicas em um modelo de estresse traumático baseado no condicionamento de medo ao contexto - Careaga, Mariella Bodemeier Loayza [UNIFESP] (2019)
Fundamentação teórica: A exposição a situações adversas pode induzir alterações comportamentais e neurobiológicas características do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), definido pela recordação persistente do trauma, evitação de pistas associadas ao evento traumático e hiper-reatividade. Uma vez que nem todos os indivíduos expostos a situações traumáticas desenvolvem TEPT, a variabilidade individual em resposta ao trauma é um importante aspecto do transtorno que deveria ser mais utilizado nos modelos animais de TEPT, permitindo a distinção de subpopulações mais e menos afetadas pelo estresse traumático e possibilitando a investigação de possíveis fatores de resiliência e vulnerabilidade. Além disso, a persistência das memórias traumáticas é um aspecto relevante nesse transtorno e, por isso, o estudo dos mecanismos subjacentes aos processos de manutenção dessas memórias permitiria a ampliação do conhecimento dos substratos neurobiológicos relevantes para esses processos, além de possibilitar a avaliação de tratamentos que podem atenuar as modificações psicológicas e/ou fisiológicas relacionadas à memória traumática. Objetivos: Avaliar as alterações comportamentais e neurobiológicas em diferentes subgrupos de animais expostos a um estresse traumático baseado no condicionamento de medo ao contexto e verificar se a manipulação farmacológica da memória traumática atenuaria a expressão das alterações comportamentais nos animais classificados como muito reativos. Métodos: Ratos Wistar machos adultos submetidos ao estresse traumático (grupo choque contexto) foram classificados em pouco, intermediário e muito reativos a partir do tempo de congelamento durante a primeira reexposição ao contexto previamente pareado com o choque. Posteriormente todos os grupos foram submetidos ao teste do labirinto em cruz elevado, para avaliação do comportamento do tipo ansioso e exploratório, ao teste de medo não associativo, para avaliação da resposta de medo inata, e a mais uma reexposição ao contexto previamente pareado com o choque. No Experimento I foi avaliado o efeito de um procedimento de habituação antes do estresse traumático e, para isso, os animais foram habituados (grupo choque contexto habituado) ou não (grupo choque contexto não habituado) a manipulações presentes no experimento. No Experimento II foram avaliadas as alterações comportamentais e neurobiológicas em diferentes subgrupos de animais submetidos ao estresse traumático. A expressão da proteína Fos foi utilizada como marcador da atividade neuronal e avaliada em diversas estruturas encefálicas. Já no Experimento III, foi avaliado se a disrupção do processo de reconsolidação da memória traumática, pela administração sistêmica e aguda do antagonista β-adrenérgico propranolol, mitigaria as modificações comportamentais observadas nos animais muito reativos. Resultados: No Experimento I, os animais choque contexto habituados não diferiram dos animais não habituados quanto a expressão das respostas de medo associativa e não associativa, mas observou-se atenuação de algumas modificações comportamentais no labirinto em cruz elevado. No Experimento II, a segregação dos animais do grupo choque contexto possibilitou a distinção de diferentes subgrupos de ratos e aqueles classificados como muito reativos apresentaram maiores respostas de medo associativa e não associativa, comportamento do tipo ansioso e prejuízo do comportamento exploratório. Nos ratos muito reativos, as análises de correlação dos dados de Fos indicaram padrão oposto de atividade entre o córtex pré-frontal medial (CPFm) e o hipocampo ventral (HPCv) após a primeira reexposição ao contexto. Após o teste de medo não associativo, correlações positivas foram observadas entre o tempo de congelamento pós-som e a expressão de Fos na substância cinzenta periaquedutal dorsomedial (PAGdm), nas porções ventral e dorsal do hipocampo (HPCv/d) e no CPFm. No Experimento III, o tratamento com propranolol após a reativação da memória traumática não interferiu com a expressão da resposta de medo associativa, mas atenuou a resposta de medo a um estímulo acústico não familiar, quando administrado 15 dias após o estresse traumático. Conclusões: A habituação prévia ao paradigma de estresse traumático não impactou a maioria dos comportamentos avaliados. A análise da variabilidade individual revelou um subgrupo de ratos mais reativos que apresentou alterações comportamentais que mimetizam sintomas do TEPT. As correlações positivas entre a expressão de Fos na PAGdm e no HPCv e o tempo de congelamento após o som sugerem o papel dessas regiões na expressão da resposta de medo a estímulos não associados ao evento traumático. O tratamento com propranolol após a reativação da memória traumática não interferiu com a reconsolidação da memória traumática, mas atenuou a resposta de medo durante a apresentação de um estímulo novo, sugerindo possível efeito da intervenção na expressão da sensibilização da resposta de medo a estímulos desconhecidos.