Estudo dos efeitos agudos e crônicos de um modelo de apneia obstrutiva do sono em ratos - Ferreira, Caroline Borges [UNIFESP] (2017)
A apneia obstrutiva do sono (AOS) é o mais frequente distúrbio respiratório do sono em humanos e parece estar associada com a gênese e/ou agravamento de numerosas doenças cardiovasculares. Cada episódio de apneia induz esforço respiratório e aumento da atividade simpática (SNA) muscular, mas os mecanismos envolvidos nestes ajustes ainda não são claros. A fim de investigar os efeitos agudos e crônicos da AOS, o presente estudo foi dividido em duas partes. A primeira parte objetivou: a) investigar as mudanças regionais da SNA induzidas pela apneia; b) estudar a contribuição dos quimiorreceptores periféricos e c) a da neurotransmissão do núcleo do trato solitário (NTS) nas respostas cardiovasculares, respiratórias e simpáticas induzidas pela apneia aguda. Para isto, foram utilizados ratos anestesiados e as apneias obstrutivas foram induzidas através do clampeamento do tubo traqueal durante 20 s. A apneia rapidamente promoveu aumento discreto da pressão arterial média (PAM), ativação do nervo frênico (PNA) e atividade simpática (SNA) para os territórios lombar, renal e esplâncnico. A inativação dos quimiorreceptores por hiperóxia (100% O2) atenuou as mudanças na PAM e SNA. A denervação cirúrgica dos quimiorreceptores carotídeos aboliu as respostas cardiovasculares, respiratórias e simpáticas induzidas pelo NaCN. Em contraste, as respostas mediadas pela apneia foram apenas atenuadas. Por último, a contribuição dos aferentes carotídeos e extra carotídeos foram investigados por meio da interrupção da neurotransmissão do NTS. Para tanto, primeiramente, foi realizada injeção de coquetel contendo drogas antagonistas de receptores glutamatérgicos NMDA e não-NMDA. A apneia obstrutiva após o tratamento com o coquetel atenuou as respostas de ativação SNA e PNA. Além disto, a injeção de droga agonista de receptores GABAa no NTS provocou efeitos similares. Ademais, as injeções no NTS reduziram as respostas de ativação do quimiorreflexo e barorreflexo. Em conjunto, estes dados sugerem que a ativação simpática e respiratória induzidas pela apneia obstrutiva aguda dependem em parte dos quimiorreceptores periféricos e da neurotransmissão glutamatérgica do NTS. Porém, outros mecanismos como, por exemplo, a ativação de quimiorreceptores centrais pela hipercapnia e/ou ativação dos geradores centrais respiratórios, parecem ser importantes para induzir as respostas simpáticas e respiratórias induzidas pela apneia aguda. A segunda parte do presente estudo foi desenvolvida com o propósito de investigar os efeitos crônicos da AOS e o papel da fragmentação do sono no sistema cardiovascular, respiratório, simpático e na expressão de vários genes no cérebro de ratos. Para isto, os ratos foram inicialmente anestesiados para cirurgia de implante do balão traqueal e de eletrodos de EEG/EMG. Após 1 semana de recuperação, os animais foram divididos em grupo controle, AOS e despertar crônico do sono. Os ratos do grupo AOS foram submetidos a apneias durante o sono REM e NREM, 8 h/dia até uma frequência máxima de 60 apneias/hora durante 15 dias. Já os ratos do grupo despertar foram similarmente acordados, mesmo tempo e frequência que as AOS, porém, foi utilizado um sistema de vibração com um mini motor acoplado próximo de sua cabeça. Ao final dos experimentos, os animais foram anestesiados e preparados para o registro da PAM, FC, PNA e atividade simpática do nervo esplâncnico (SSNA). Os animais submetidos a AOS apresentaram valores maiores de PAM do que os demais grupos. A AOS não modificou o nível basal da SSNA. Em contraste, a SSNA foi menor no grupo despertar. Tanto a AOS quanto o despertar potencializaram a resposta de ativação simpática induzida pelo estímulo do quimiorreflexo. Ademais, ambos os grupos AOS e despertar pelo motor vibratório, aumentaram a expressão gênica de tirosina hidroxilase no tronco cerebral. Porém, apenas o grupo submetido a AOS induziu aumento da expressão de genes envolvidos com estresse oxidativo e biossíntese de colina acetiltransferase. Estes dados indicam que a hipertensão induzida no grupo AOS depende de uma série de mecanismos como, por exemplo, potencialização da resposta simpática, aumento do estresse oxidativo, da biossíntese de tirosina hidroxilase e da colina acetiltransferase. Além disto, a fragmentação do sono parece contribuir diretamente com a potencialização da resposta simpática e com as mudanças da expressão gênica de tirosina hidroxilase. Ademais, os achados do presente estudo reforça a ideia de que futuros estudos designados para investigar os mecanismos envolvidos na AOS necessitam considerar os múltiplos fatores para melhor entendimento da patofisiologia desta síndrome.