Impacto das variações de número de cópias (CNVs) da região 22q11.2 na população geral e atuação de CNVs modificadoras na síndrome da deleção 22q11.2 - Souza, Malú Zamariolli de [UNIFESP] (2023)
A região 22q11.2 é altamente complexa e predisposta à ocorrência de rearranjos genômicos como deleções e duplicações. Essas variantes genéticas, as chamadas variações de número de cópias (CNVs), têm o potencial de acarretar traços leves e moderados na população geral como também culminar em fenótipos mais graves, característicos de síndromes clínicas. Na presente tese, múltiplas abordagens foram aplicadas na tentativa de ampliar a compreensão acerca de diversos aspectos relacionados à região 22q11.2. No primeiro estudo, objetivou-se identificar CNVs modificadoras, fora da região 22q11.2, para os defeitos cardíacos congênitos (DCC) em uma coorte de 117 pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2 (SD22q11.2). Após a detecção de CNVs a partir da metodologia de SNP- array e controle de qualidade, foram identificadas 50 CNVs em 38 pacientes. O conteúdo gênico dessas CNVs e as vias biológias relacionadas foram examinados sendo esses comparados entre os pacientes com e sem DCC. Verificamos que genes afetados por CNVs em pacientes com DCC estavam enriquecidos para vários termos funcionais relacionados à ubiquitinação, sítios de ligação de fator de transcrição e alvos de miRNA, destacando a complexidade do fenótipo. Genes relacionados ao desenvolvimento e à patogênese cardíaca foram identificados em ambos os grupos de pacientes. Esses genes e vias enriquecidas podem indicar novos modificadores do fenótipo cardíaco em pacientes com SD22q11.2. No segundo estudo aqui apresentado, o impacto de CNVs na região 22q11.2 em diferentes fenótipos foi avaliado na coorte populacional do UK Biobank (N = 405.324 indivíduos). Para isso, termos do banco Human Phenotype Ontology (HPO) associados a algum dos 90 genes abrangidos pela região 22q11.2 foram mapeados, chegando-se a 170 fenótipos disponíveis no UK Biobank. Em seguida, foi avaliada a associação entre esses traços fenotípicos e o estado de número de cópias das sondas de SNP-array presentes na região 22q11.2. Foram encontradas associações significantes para 17 fenótipos em diferentes modelos, mostrando que duplicações e deleções agem sobre essas características por meio de mecanismos distintos. O efeito causal do nível de expressão dos genes presentes em 22q11.2 nas características associadas foi avaliado por meio da metodologia de transcriptome-wide mendelian randomization (TWMR), que revelou efeito do gene ARVCF no índice de massa corpórea e do gene DGCR6 no volume médio de plaquetas. Além disso, a abordagem de multivariable mendelian randomization (MVMR) sugeriu um papel predominante da pleiotropia horizontal para as CNVs da região. Juntos esses trabalhos fornecem novas evidências para aumentar a compreensão acerca da complexa região 22q11.2 e dos mecanismos envolvidos na variabilidade clínica da SD22q11.2.