A autofagia e a senescência celular na disfunção miccional na obesidade - Lemos, Guilherme [UNIFESP] (2025)
O sobrepeso é reconhecidamente um dos principais fatores de risco para mortes relacionadas a problemas cardiovasculares e diabetes resultando na morte de cerca de 24 milhões de indivíduos anualmente em todo o mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, existem 2,3 bilhões de adultos com excesso de peso no mundo, dos quais 1 bilhão são classificados como obesos. Um dos problemas relacionados à obesidade é o desenvolvimento dos sintomas do trato urinário inferior (do inglês lower urinary tract symptoms; LUTS), resultando em alterações no ciclo miccional e prejuízos na qualidade de vida dos pacientes. Embora a fisiopatologia do LUTS ainda seja obscura, fatores como a inflamação crônica de baixa intensidade, o aumento de espécies reativas de oxigênio (ERO), o acúmulo de células senescente e a redução no processo de autofagia estão intimamente relacionados ao LUTS secundário à obesidade. Entretanto, a literatura vem abordando as vias citadas de modo independente, negligenciando a possível ligação destas na fisiopatologia do LUTS. Desta forma, o presente trabalho pretendeu avaliar o papel da autofagia e o acúmulo de células senescentes na fisiopatologia do LUTS sob condições de obesidade. Para isso, utilizamos o modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica (do inglês high-fat diet; HFD) em camundongos e avaliamos o papel do tratamento crônico com o indutor de autofagia trealose em parâmetros morfológicos, funcionais, bioquímicos e moleculares. A trealose é um dissacarídeo e induz a autofagia pela via não canônica conhecida como mammalian target of rapamycin (mTOR). Nossos dados mostraram que a obesidade induzida por dieta hiperlipídica promoveu disfunção miccional em camundongos caracterizada por redução no volume total e no número de micções. Mais do que isso, camundongos obesos exibiram hiperglicemia de jejum, aumentos nos pesos hepático e da gordura epididimal e no número de células senescentes na bexiga. Embora o tratamento crônico com trealose tenha reduzido o peso corpóreo e hepático no grupo obeso, este não foi capaz de reverter os parâmetros funcionais e morfológicos acima citados no grupo obeso. Além disso, a trealose foi capaz de aumentar os níveis de ERO e de células senescentes na bexiga dos camundongos obesos. Em relação aos camundongos controle, a trealose aumentou de forma inesperada e inédita a contratilidade da musculatura lisa detrusora, efeito este independente do remodelamento vesical e do aumento na osmolaridade urinária. A remoção mecânica do urotélio da bexiga resultou em aumento na contratilidade detrusora, tanto no grupo controle quanto no grupo controle tratado; entretanto não houve diferença na resposta máxima entre os grupos, sugerindo participação da camada urotelial na hipercontratilidade detrusora induzida pela trealose. O tratamento com trealose resultou em forte tendência de aumento nos níveis de ERO no urotélio, mas não na musculatura lisa detrusora de camundongos controle. O uso in vitro de antioxidantes (apocinina e difenileno-iodônio) reverteu por completo a hipercontratilidade detrusora induzida pela trealose no grupo controle. A trealose também resultou em forte tendência de aumento na senescência celular urotelial no grupo controle. Por fim, a trealose não foi capaz de aumentar a expressão proteica de Beclin-1 e LAMP-1, proteínas que participam do processo autofágico, em nenhum dos grupos analisados. No geral, mostramos que a obesidade leva a alterações miccionais em camundongos e que o tratamento crônico com trealose não é capaz de reverter essas alterações no grupo obeso. Por outro lado, nossos dados indicam que a trealose foi capaz de induzir hipercontratilidade da musculatura lisa detrusora em animais controle, de forma dependente do urotélio e da produção de ERO.Assim, a administração crônica de trealose em camundongos aparenta ser uma alternativa viável e eficaz para a indução de um novo modelo de hiperatividade de bexiga, permitindo explorar mais a fundo a fisiopatologia desta disfunção, principalmente associada ao aumento de ERO.