Aplicação do carisbamato como agente neuroprotetor e modificador da epileptogênese no modelo do lítio-pilocarpina: avaliação da expressão protéica e das alterações neuroquímicas cerebrais - Silva, Jose Eduardo Marques Carneiro da [UNIFESP] (2015)
Introdução: O modelo de epilepsia induzido por pilocarpina apresenta as principais características fisiopatológicas da epilepsia do lobo temporal (ELT) humana. O carisbamato (CRS) é um agente anticonvulsivante com ação neuroprotetora e modificadora da epileptogênese em modelos experimentais de ELT (50% de ratos submetidos ao modelo lítio-pilocarpina tratados com carisbamato desenvolvem crises de ausência, ao invés de crises límbicas). O estudo teve como objetivos determinar parâmetros neuroquímicos e histológicos na elucidação de mecanismos envolvidos com os efeitos do carisbamato. Métodos: A cartografia da atividade cerebral foi feita por imuno-histoquímica para c-Fos, 4h após o status epilepticus (SE). A concentração de monoaminas e aminoácidos no hipocampo, tálamo e córtex piriforme foi mensurada por HPLC no mesmo período. Os grupos estudados foram: DZP (tratamento com lítio e pilocarpina - Li-Pilo, e diazepam 1h após SE); CRS (tratamento com Li-Pilo e carisbamato 1 h após SE); CT (tratamento com salina). O perfil da expressão proteica no hipocampo, foi obtido por proteômica com eletroforese bidimensional, 2 meses após o SE. Os grupos utilizados nesse estudo foram: CT, DZP, CRS-EA, CRS-ELT (ratos submetidos ao Li-Pilo, tratados com 2 doses diárias de CRS com início 1 h após SE, durante 7 dias, e que desenvolveram crises de ausência ou límbicas, respectivamente). Resultados: O grupo DZP apresentou aumento da marcação de c-Fos em todas as áreas estudadas com exceção do núcleo talâmico mediodorsal (MD). A marcação no grupo CRS foi mais intensa nos núcleos talâmicos MD e laterodorsal (LD) quando comparado ao grupo DZP. O estudo neuroquímico mostrou redução de noradrenalina (NA), e aumento em sua taxa de utilização no hipocampo, tálamo e córtex piriforme (Pir) no grupo DZP versus controle. Houve redução na concentração de NA no tálamo e Pir com aumento na taxa de utilização no grupo CRS. A dopamina (DA) aumentou no hipocampo do grupo DZP e a taxa de utilização reduziu no hipocampo do grupo CRS. O grupo DZP mostrou aumento da taxa de utilização de serotonina (5-HT) no tálamo, e o grupo CRS apresentou aumento na concentração no hipocampo e Pir com redução da taxa de utilização no Pir. Houve aumento de GABA e glutamina (GLN) no hipocampo, e de GLN no tálamo do grupo DZP. O grupo CRS apresentou aumento de aspartato (ASP) e de GLN no hipocampo e no tálamo. Os dados obtidos com a proteômica nos grupos foram: DZP versus CT-5 proteínas diferencialmente expressas (2 aumentadas e 3 reduzidas); CRSEA versus CT-13 proteínas diferencialmente expressas (2 aumentadas e 11 reduzidas); CRS-ELT versus CT-7 proteínas diferencialmente expressas (2 aumentadas e 5 reduzidas); CRS-ELT versus DZP-2 proteínas expressas (1 aumentada e 1 reduzida); CRS-EA versus CRS-ELT-11 proteínas diferencialmente expressas (5 aumentadas e 6 reduzidas). Conclusão: O MD pode ser uma região chave na compreensão dos mecanismos envolvidos com o efeito modificador da epileptogênese pelo carisbamato. A DA, NA, GABA et 5-HT podem estar envolvidas com a modulação das crises pelo carisbamato. Os achados da proteômica apontam para uma redução no metabolismo celular nos animais tratados com carisbamato que apresentam crises de ausência.