Fatores epidemiológicos, clínicos e microbiológicos relacionados ao prognóstico de adultos com candidemia: estudo de coortes retrospectivas Brasil - Espanha - Agnelli , Caroline [UNIFESP] (2024)
A infecção da corrente sanguínea por espécies de Candida é a principal causa de micose invasiva nosocomial, conferindo altas taxas de morbidade e mortalidade entre pacientes adultos hospitalizados em todo o mundo. Fatores prognósticos associados à mortalidade têm sido estudados nos últimos anos, e variam de acordo com a região geográfica devido principalmente às diferenças epidemiológicas da população sob maior risco, distribuição das espécies de Candida com distintos fatores de virulência, agilidade diagnóstica, e evolução das práticas terapêuticas no manejo da infecção. Apesar dos avanços na área, estudos de vigilância sugerem uma maior incidência global de candidemia decorrente de mudanças demográficas como o envelhecimento populacional, e do aumento de procedimentos médicos invasivos mais complexos. No entanto, os dados mais recentes variam consideravelmente entre países, com incidência de até 2,5 casos por 1.000 admissões no Brasil, em comparação com 0,76 na Espanha. Além disso, as taxas de mortalidade geral entre adultos com candidemia também são notavelmente mais altas nos países da América Latina quando comparadas às da Europa Ocidental, podendo chegar a mais de 75%, principalmente entre os pacientes críticos. Esta linha de pesquisa objetivou investigar fatores epidemiológicos, clínicos, e microbiológicos relacionados ao prognóstico de adultos com candidemia, colocando sob perspectivas distintas algumas coortes de pacientes tanto do Brasil quanto da Espanha, a fim de aprofundar o estudo dessas variáveis e da história natural da candidemia, além de propor soluções ajustadas à realidade brasileira para os desafios de melhoria do manejo terapêutico e de redução da mortalidade relacionada a esta micose. Artigo 1: Estudo de coorte retrospectivo incluindo todos os casos consecutivos de adultos com candidemia persistente diagnosticados entre 2010-2018 em um hospital terciário na Espanha com programa de racionalização de antifúngicos através de equipe multidisciplinar especializada. Definimos candidemia persistente como o crescimento da mesma espécie de Candida no sangue após cinco ou mais dias da coleta da primeira hemocultura positiva, a despeito de terapia antifúngica. Um total de 255/322 (79,2%) adultos com candidemia possuíam hemoculturas de controle, sendo 35/255 (13,7%) casos de candidemia persistente. Comparando os casos de candidemia persistente com os demais, não encontramos diferenças no manejo terapêutico, seja na adequação do antifúngico (p=0,084), controle de foco primário de infecção (p=0,172), tempo para início do tratamento (p=0,311), ou para o controle desse foco (p=0,748). Apesar da tendência à maior proporção de cepas produtoras de biofilme entre os casos de candidemia persistente, não encontramos diferenças com significância estatística neste estudo (p=0,064). Ademais, embora o tempo de hospitalização tenha sido mais prolongado entre os pacientes com candidemia persistente (p=0,021), não houve diferença entre as taxas de mortalidade geral aos 30 dias (31,4% vs. 22,3%, p=0,238). O único fator associado à candidemia persistente foi a presença de foco de infecção ainda oculto no momento da hemocultura de controle positiva [odds ratio (OR) 4,28, IC 95%:1,77-10,34, p=0,001], com destaque para as complicações não oculares (p=0,002), incluindo tromboflebite séptica, endocardite, e acometimento de outros órgãos profundos. Portanto, concluímos que a candidemia persistente em um centro com programa de racionalização de antifúngicos não está associada ao manejo terapêutico inadequado, ou a um pior prognóstico dos pacientes, mas a focos ainda ocultos de infecção metastática que exigem propedêutica diagnóstica específica e manejo direcionado. Artigo 2: Estudo de coorte retrospectivo incluindo todos os pacientes adultos diagnosticados com candidemia entre 2012-2017 em um hospital terciário na Espanha, com determinação de (1,3)-ß-D-Glucano (BDG - Fungitell, positivo se ≥80pg/mL), em ao menos duas amostras clínicas durante o episódio de candidemia. Comparamos a epidemiologia e o desfecho de pacientes com todas as amostras de BDG negativas em relação aos casos com ao menos uma amostra de BDG positiva. Um total de 148/236 (62,7%) dos episódios de candidemia apresentavam detecção de BDG em ao menos 2 amostras séricas, sendo 26/148 (17,6%) deles com todos os testes de BDG negativos. Neste grupo, o crescimento de Candida em todos os três pares de hemoculturas coletadas no momento do diagnóstico foi menos frequente (p=0,005), e a apresentação clínica foi menos grave quando avaliada pela mediana do Pitt Score (p=0,039). Além disso, apesar de não haver diferença entre as taxas de manejo terapêutico adequado (p=0,599), o clareamento da fungemia foi mais rápido, já na primeira hemocultura de controle (p=0,005), a proporção de complicações foi menor (p=0,008), assim como a taxa de mortalidade por todas as causas em 30 dias (3,8% vs. 23,8%, p=0,004), e o tempo de hospitalização (p=0,003). Concluímos através da análise multivariada, que ter todos os testes de BDG negativos durante o episódio de candidemia mostrou-se um fator individualmente relacionado a um melhor prognóstico (OR 0,12, IC 95%: 0,03-0,49,p=0,003), possivelmente atribuído a uma menor carga fúngica circulante. Nesse contexto, o valor prognóstico desse biomarcador parece ser promissor, podendo contribuir com a individualização do manejo da candidemia em um futuro próximo. Artigo 3: Estudo de coorte retrospectivo multicêntrico, no qual avaliamos 720 episódios consecutivos de candidemia em adultos diagnosticados em hospitais terciários entre 2010-2018, sendo 323 provenientes da Espanha, e os demais do Brasil. Comparando os casos de candidemia entre os países, notamos que os pacientes espanhóis receberam tratamento mais precoce (p<0,001), com uso mais frequente de equinocandinas (p=0,001), e retirada mais rápida do cateter venoso central (CVC), p=0,012. Ademais, a taxa de mortalidade geral foi menor na Espanha tanto aos 14 dias (20,1% vs. 35,8%, p<0,001), quanto aos 30 dias (31,6% vs. 51,9%, p<0,001). Entre os fatores prognósticos associados à mortalidade de maneira independente, encontramos a idade avançada (p=0,001), neutropenia (p=0,001), doença pulmonar crônica (p<0,001), uso de corticoide (p=0,039), e manejo terapêutico inadequado (p<0,001). Já entre os fatores protetores, encontramos candidemia por Candida parapsilosis (p<0,001) e ser proveniente da Espanha (p<0,001). Portanto, este estudo confirma taxas de mortalidade realmente mais baixas entre adultos com candidemia na Espanha, e sugere que há fatores modificáveis do manejo terapêutico associados ao prognóstico desses pacientes com margem de melhoria nos centros brasileiros. Artigo 4: Estudo retrospectivo de tendência histórica comparando duas coortes de vigilância epidemiológica incluindo adultos com candidemia provenientes de onze centros brasileiros, diagnosticados em dois períodos distintos: 2010-2011 (período I) vs. 2017-2018 (período II). Identificamos 616 casos consecutivos, sendo 247 do período II. Os pacientes do período mais recente tinham mais comorbidades (p<0,001), e mais internações hospitalares prévias (p=0,001). Além disso, receberam equinocandinas com maior frequência (p=0,001), porém sem mudanças significativas no tempo para início do antifúngico (p=0,369) ou para retirada do CVC (p=0,644). Apesar da tendência à queda, ainda chama a atenção a porcentagem de pacientes sem tratamento em ambos os períodos I e II (23,6% vs. 17,4%, p=0,07), respectivamente. Infelizmente, não houve avanço na redução das taxas de mortalidade geral aos 14 dias (33,6% vs. 37,7%,p=0,343), ou aos 30 dias (51,4% vs. 48,6%,p=0.511). Em conclusão, evidenciamos taxas de mortalidade ainda elevadas, sem redução significativa ao longo do tempo, apesar do maior acesso às equinocandinas, provavelmente decorrente do aumento da complexidade dos pacientes, e do atraso nas intervenções terapêuticas. Nossos dados sugerem que as estratégias do manejo de candidemia devem ser adaptadas às mudanças epidemiológicas constatadas, objetivando maior agilidade diagnóstica em prol da redução do número de pacientes elegíveis não tratados, favorecendo um início mais precoce de antifúngico eficaz e do controle do foco de infecção.