Estudo das alterações do estado de mal epiléptico induzido por pilocarpina no cérebro de camundongos imunodeficientes BALB/c nude - Vignoli, Thiago [UNIFESP] (2010)
A epilepsia acomete cerca de 1 a 2% da população mundial e carece de propostas terapêuticas mais eficazes. Aproximadamente 30% das epilepsias são sintomáticas e a epilepsia do lobo temporal (ELT) se destaca pela alta incidência e gravidade. Cerca de 30% de pacientes com ELT possuem crises refratárias ao tratamento medicamentoso, sendo necessário, muitas vezes, intervenção cirúrgica para o controle das mesmas. A investigação dos mecanismos fisiopatológicos empregando tecido humano extraído cirurgicamente, embora muito importante, tem a limitação de refletir apenas o processo crônico em que as alterações moleculares, bioquímicas e de neuroplasticidade resultantes do quadro epiléptico já se encontram estabelecidos. Nesse sentido, os modelos experimentais são fundamentais por permitir uma melhor abordagem dos mecanismos envolvidos com a epileptogênese, ou seja, aqueles ativados durante a indução até o estabelecimento do quadro epiléptico. O modelo lesional de epilepsia induzida por pilocarpina em pequenos roedores tem sido amplamente utilizado por reproduzir as principais características da ELT. Nesse modelo as crises epilépticas são acompanhadas por uma ação combinada entre o sistema imune, nervoso e endócrino, envolvendo a ativação de mediadores como citocinas, quimiocinas, neurotransmissores e seus receptores celulares. Estes processos têm sido associados com a etiologia da condição epiléptica. No presente projeto, camundongos imunodeficientes BALB/c nude foram submetidos ao modelo de epilepsia induzida por pilocarpina, para caracterização das alterações comportamentais, eletrográficas, neuroquímicas e histológicas comparadas ao seu controle BALB/c. Os resultados indicaram que a integridade do sistema imunológico é necessário para proteger o sistema nervoso central do insulto causado pelo status epilepticus (SE) induzido pela pilocarpina. Após a aplicação da pilocarpina, os animais BALB/c nude apresentaram um maior número de crises tônicoclônicas até atingirem o SE, apresentando um alto índice de mortalidade quando comparados ao BALB/c. Os camundongos BALB/c nude também apresentaram uma maior ativação de c-Fos em áreas relacionadas com a circuitaria das crises e uma menor expressão de parvalbumina, uma proteína ligadora de cálcio intracelular em relação ao BALB/c estudado na mesma condição experimental. Diferenças nas concentrações de neurotransmissores excitatórios e inibitórios também foram observados no córtex e hipocampo do BALB/c nude em relação ao BALB/c. Os camundongos BALB/c nude tiveram aumento na concentração de aminoácidos excitatórios sem a alteração compensatória dos aminoácidos inibitórios durante as crises, conforme ocorreu nos camundongos BALB/c. A morte neuronal avaliada pelas técnicas histológicas de Fluoro Jade-B e Nissl, também se mostrou aumentada em algumas áreas do sistema nervoso central dos camundongos BALB/c nude que apresentaram SE em relação ao BALB/c Os dados sugerem uma correlação positiva entre ativação de c-Fos, concentração de aminoácidos excitatórios e morte neuronal nos camundongos BALB/c nude, sugerindo que a deficiência imunológica possa ter contribuído para a hiperexcitabilidade e vulnerabilidade do sistema nervoso central aos danos causados pelas crises.