Um modelo multiescala para a carcinogênese.

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Fumia, Herman Fialho
• Orientador(a): Martins, Marcelo Lobato
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Viçosa
• Área do conhecimento CNPq: Física da Matéria Condensada
• Link de acesso: http://www.locus.ufv.br/handle/123456789/6350

Nesta tese de doutoramento, desenvolvemos um modelo multiescala para o processo de carcinogênese. Permitido pela existência de mutações, o câncer emerge das interações entre diversas células em várias escalas de tempo e espaço. Inicialmente, desenvolvemos um modelo para a escala microscópica do câncer, ou o a seja, para o que ocorre “dentro das células”. Um sistema dinâmico booleano e a integrando as principais rotas de sinalização envolvidas no câncer foi construído. O sistema produz padrões estacionários de expressão gênica – atratores – dependendo do microambiente celular. Agrupamos os atratores da rede em distintos fenótipos celulares e determinamos mutações drivers que promovem transições fenotípicas. As mutações apontadas estão em acordo com aquelas catalogadas nos diversos censos de genes associados ao câncer. Empregamos o modelo para a avaliar o efeito de terapias molecularmente direcionadas. Descobrimos que as monoterapias são aditivas em seus efeitos e que a associa ̧ao de diversas drogas é necessária para a erradicação do câncer. No modelo multiescala, as células, representadas pelo sistema dinâmico booleano, e a interagem entre si e com um microambiente permeado por substâncias químicas (nutrientes, oxigênio, ıons H+ , e vários fatores parácrinos). A dinâmica do modelo revela que, pressionadas pela competição por recursos e por um microambiente em permanente mudança, as células selecionam mutações que as tornam progressivamente mais agressivas. No estágio final, elas são autossuficientes em fatores de crescimento, insensíveis a fatores inibidores de crescimento, evadiram da apoptose, e possuem um potencial replicativo ilimitado; caracteríısticas de células e cancerosas. Nossos resultados suportam a hipótese da aquisição de um fenótipo mutador pelo câncer. Também sugerem que as células glicolíticas permanentes surgem como consequência de mutações selecionadas por outros processos, não havendo mecanismo de seleção específico para esse fenótipo.