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Avaliação do potencial antitumoral do inibidor de telomerase mst-312 em modelo in vitro de câncer de mama

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2021
Autor(a) principal: Morais, Karollyne da Silva
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Câncer de mama
Telômero
Telomerase
Inibidor de telomerase
Link de acesso: https://repositorio.unb.br/handle/10482/41407
Resumo: Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2021.
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spelling Avaliação do potencial antitumoral do inibidor de telomerase mst-312 em modelo in vitro de câncer de mamaCâncer de mamaTelômeroTelomeraseInibidor de telomeraseTese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2021.Para que uma célula cancerosa possa proliferar indefinidamente ela deve ser imortalizada, ou seja, desenvolver mecanismos de alongamento dos telômeros. A telomerase é uma enzima que restaura a integridade dos telômeros, e está presente em 85% dos tipos de câncer, o que a torna um potencial alvo terapêutico. Este estudo avaliou o potencial antitumoral do inibidor de telomerase MST 312 em modelo in vitro de câncer de mama da linhagem telomerase positiva MDA-MB-231. Foram determinados para a análise: Grupo P (sem tratamento), Grupo D (tratado com o veículo do inibidor) e Grupo M (tratado com o inibidor de telomerase MST-312). Para avaliar o impacto da heterogeneidade tumoral no efeito do MST-312, foi realizada seleção clonal e cultura monoclonal, demonstrando que o padrão proliferativo e a redução da resposta ao inibidor sofrem interferência da heterogeneidade tumoral. Para esclarecer o impacto da exposição ao MST-312 no ciclo celular foi realizado ensaio de avaliação do ciclo celular por citometria de fluxo onde não foi observado diferença estatística entre os grupos. Foi investigado os efeitos do uso combinado de MST-312 com quimioterápicos como docetaxel, irinotecan e doxorrubicina. Para investigar possíveis mudanças no perfil proliferativo foi realizado o ensaio de cultura celular 3D, onde foi avaliada a viabilidade e o volume dos esferoides. Não houve diferença entre os grupos, sugerindo que a exposição ao MST-312 não interferiu no padrão proliferativo nesse modelo. Com o objetivo de analisar a indução de resistência à múltiplas drogas (MDR) pelo MST 312, foram realizados ensaios de atividade e expressão de proteínas do fenótipo MDR e não foi observado atividade e expressão mensurável dessas proteínas. Os resultados demonstram que a exposição prolongada in vitro ao MST-312 não induziu a superexpressão de P-gp/MRP1 e atividade das bombas de efluxo P-gp, MRP1 e BCRP. Este estudo demonstrou que o inibidor de telomerase MST-312 tem potencial citotóxico a curto prazo e que a exposição prolongada sofre interferência da heterogeneidade tumoral, entretanto, o tratamento prévio com MST-312 não sensibilizou as células a ação dos quimioterápicos e não induziu variação significativa da atividade e expressão das bombas de efluxo do fenótipo de resistência à múltiplas drogas (P-gp/MRP1 e BCRP). Os resultados sugerem que o MST-312 pode ser um modelo para o estudo de potenciais drogas inibidoras da telomerase.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).For a cancer cell to proliferate indefinitely, it must be immortalized, that is, develop telomere lengthening mechanisms. Telomerase is an enzyme that restores the integrity of telomeres, and is present in 85% of cancers, making it a potential therapeutic target. This study evaluated the antitumor potential of the telomerase inhibitor MST-312 in an in vitro model of breast cancer of the positive telomerase lineage MDA-MB-231. The following were determined for the analysis: Group P (without treatment), Group D (treated with the inhibitor vehicle) and Group M (treated with the telomerase inhibitor MST-312). To assess the impact of tumor heterogeneity on the effect of MST-312, clonal selection and monoclonal culture was performed, demonstrating that the proliferative pattern and the reduced response to the inhibitor suffer interference from tumor heterogeneity. To clarify the impact of exposure to MST-312 on the cell cycle, a cell cycle assay was performed using flow cytometry where no statistical difference was observed between the groups. The effects of the combined use of MST 312 with chemotherapeutic agents such as docetaxel, irinotecan and doxorubicin were investigated. To investigate possible changes in the proliferative profile, the 3D cell culture assay was performed, where the viability and volume of the spheroids were evaluated. There was no difference between the groups, suggesting that exposure to MST-312 did not interfere with the proliferative pattern in this model. In order to analyze the induction of resistance to multiple drugs (MDR) by MST-312, assays of activity and expression of proteins of the MDR phenotype were performed and no measurable activity and expression of these proteins was observed. The results demonstrate that prolonged in vitro exposure to MST-312 did not induce overexpression of P-gp / MRP1 and activity of the P-gp, MRP1 and BCRP efflux pumps. This study demonstrated that the telomerase inhibitor MST-312 has cytotoxic potential in the short term and that prolonged exposure is affected by tumor heterogeneity, however, previous treatment with MST-312 did not sensitize cells to the action of chemotherapeutic agents and did not induce significant variation of the activity and expression of the efflux pumps of the phenotype of resistance to multiple drugs (P-gp / MRP1 and BCRP). The results suggest that MST-312 may be a model for the study of potential telomerase inhibitory drugs.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeOliveira, Diêgo Madureira deLopes, Giselle Pinto de Fariakarol.s.morais@gmail.comMorais, Karollyne da Silva2021-07-13T03:31:36Z2021-07-13T03:31:36Z2021-07-122021-03-11info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfMORAIS. Karollyne da Silva. Avaliação do potencial antitumoral do inibidor de telomerase mst-312 em modelo in vitro de câncer de mama. 2021. 63 f., il. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)—Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/41407A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-02-06T19:18:01Zoai:repositorio.unb.br:10482/41407Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-02-06T19:18:01Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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