Simulações de dinâmica molecular do receptor ativador da proliferação de peroxissomos y com o agonista parcial GQ16

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2012
Autor(a) principal: Mottin, Melina, 1981-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Dinâmica molecular
Receptores nucleares
PPAR gama
GQ16
Molecular dynamics
Nuclear receptor
PPAR gamma
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617649
Resumo: Orientador: Munir Salomão Skaf
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A utilização de agonistas parciais é uma alternativa promissora para a redução desses efeitos, já que, apesar de apresentarem menor efeito farmacológico, conseguem desacoplar a sensibilização à insulina do acúmulo de triglicerídeos. Neste trabalho, realizamos simulações de dinâmica molecular do PPARg ligado a um agonista parcial recentemente descoberto, o GQ16. O complexo PPARg-RSG também foi simulado e utilizado como comparativo, para estudar os modos de ligação dos ligantes e suas influências sobre a dinâmica do PPARg. O mecanismo clássico de ativação do receptor é através da estabilização de uma de suas hélices (H12). Analisando-se a estabilidade da H12 durante as simulações observamos que esta permaneceu mais estável em presença da RSG em relação ao GQ16. As simulações revelaram que enquanto a RSG interage diretamente com um resíduo da H12, o GQ16 interage através de uma molécula de água, estabilizando mais fracamente a H12. Essa diferença de comportamento entre os ligantes pode estar por trás da menor ativação promovida pelo GQ16 em relação a RSG, o que está de acordo com os estudos funcionais que mostraram que o GQ16 atua como agonista parcial. Estudos recentes mostram que características estruturais do receptor são importantes na ativação ligante-específica. Um desses fatores auxiliares da ativação do PPARg está relacionado a fosforilação de uma serina (S245) do receptor, mediada por uma proteína quinase, a Cdk5. As simulações revelaram que há uma maior estabilização do loop que contém a S245 em presença do GQ16. Além disso, vimos que o resíduo K244, vizinho ao alvo da fosforilação pela Cdk5, varre um espaço conformacional menor em relação ao complexo PPARg-RSG. Esses resultados sugerem que o GQ16 possibilitaria um bloqueio mais efetivo da fosforilação, ao estabilizar esse loop como um todo, incluindo o resíduo K244 e deixando a S245 menos suscetível a acção da Cdk5Abstract: The Peroxisome Proliferator-Activated Receptors gamma (PPARg) is a member of a family of nuclear receptors whose activity is regulated by ligands. The PPARg acts on lipid metabolism and promotes systemic insulin sensitization, therefore being a potential target for the development of antidiabetics agents. Among the ligands of this receptor, the most popular is rosiglitazone (RSG), a full agonist which has restricted use by its side effects: cardiovascular toxicity, weight gain and water retention. The use of partial agonists is a promising alternative to reduce these effects because they can uncouple insulin sensitization from the triglyceride accumulation. In this work, we performed molecular dynamics simulation to investigate the dynamics of PPARg in presence of a partial agonist recently discovered, GQ16 and rosiglitazone (RSG). The classic mechanism of receptor activation is through the stabilization of one of its helixes (H12). Analyzing the stability of H12 during the simulations we found that it remained more stable in the presence of RSG in relation to GQ16. The simulations revealed that while RSG interacts directly with a residue of H12, GQ16 interacts through a water molecule, thus destabilizing somewhat the productive conformation of H12. This difference in behavior promoted by the ligands may underlie the lower GQ16-induced activation in relation to the RSG, which is consistent with the functional studies that showed that GQ16 acts as partial agonist. Recent studies show that structural characteristics are important in receptor ligand-specific activation. One of these auxiliary factors of the activation of PPARg is related to the phosphorylation of a serine (S245) receptor mediated by a protein kinase, Cdk5. The simulations revealed that there is a greater stabilization of the loop containing the S245 in the presence of GQ16. In addition, we found that the residue K244, neighboring the target of phosphorylation by Cdk5, sweeps a narrower conformational space in relation to complex PPARg-RSG. These results suggest that GQ16 enable a more effective blocking of the phosphorylation by stabilizing this loop as a whole, including the residue K244, letting S245 less susceptible to the action of Cdk5MestradoFísico-QuímicaMestre em Química[s.n.]Skaf, Munir Salomão, 1963-Vazquez, Pedro Antonio MunizNascimento, Alessandro SilvaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMottin, Melina, 1981-2012info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf66 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617649MOTTIN, Melina. Simulações de dinâmica molecular do receptor ativador da proliferação de peroxissomos y com o agonista parcial GQ16. 2012. 66 f. Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617649. 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