Síntese e avaliação da atividade antiproliferativa de análogos da goniotalamina, aza-goniotalamina e piplartina
Ano de defesa: | 2013 |
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Tipo de documento: | Tese |
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Resumo: | Orientador: Ronaldo Aloise Pilli |
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Síntese e avaliação da atividade antiproliferativa de análogos da goniotalamina, aza-goniotalamina e piplartinaSynthesis and evaluation of antiproliferative activity of analogs of goniothalamin, aza-goniothalamin and piplartineGoniotalaminaAza-goniotalaminaPiplartinaAtividade antiproliferativaGoniothalaminAza-goniothalaminPiplartineAntiproliferative activityOrientador: Ronaldo Aloise PilliTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Esse trabalho descreve a preparação de 48 compostos inéditos inspirados nas estruturas da goniotalamina (23) e da piplartina (210), bem como a avaliação da citotoxicidade in vitro desses derivados frente a uma variedade de linhagens de células tumorais humanas. Foram sintetizados 13 análogos da goniotalamina (23), os quais exibiram interessante perfil citotóxico, especialmente os compostos 144, 146 e 148 apresentando grupos metoxila no anel aromático da goniotalamina (23). Ainda, o análogo 164 com o grupo hidroxila em meta reduziu a viabilidade celular do câncer de pâncreas em 50% em uma concentração duas vezes menor em relação a goniotalamina (23). Também foi feita a substituição do anel lactônico por uma lactama, sendo observada uma diminuição significativa da atividade citotóxica dos 9 aza-análogos sintetizados. Em seguida, foi realizado um breve estudo de relação estrutura-atividade da piplartina (210), no qual se evidenciou a importância da carbonila a,b-insaturada endocíclica para a citotoxicidade dessa classe de compostos. Descreveu-se a preparação e a avaliação citotóxica in vitro de 21 derivados N-acilados dos aza-análogos. A N-acilação do nitrogênio lactâmico resultou em compostos ainda mais potentes do que a goniotalamina (23) e a piplartina (210) contra diversas linhagens de câncer, tal como o derivado 294 contendo o grupo N-crotonoila. Além disso, essas moléculas apresentaram um perfil citotóxico promissor contra as células tumorais PANC-1, uma vez que todos os análogos N-acilados foram mais ativos do que a goniotalamina (23). A piplartina (210) e os derivados 269 e 309 foram os mais potentes, sendo que o híbrido goniotalamina-piplartina 269 apresentou o menor valor de IC50, validando a estratégia de hibridação molecularAbstract: This work describes the preparation of 48 novel compounds inspired on the structures of goniothalamin (23) and piplartine (210) as well as the in vitro assessment of their cytotoxicity against a variety of human tumor cell lines. Thirteen analogs of goniothalamin (23) were synthesized which exhibited interesting cytotoxic profiles, especially compounds 144, 146 and 148 bearing aromatic methoxyl groups. Analog 164 presenting a meta-hydroxyl group reduced the cell viability of pancreatic cancer by 50% at a concentration twice as low as the goniothalamin (23). Subsequently, the lactonic ring was substituted by a lactam, however leading to a significant reduction of the cytotoxic activity of the corresponding 9 aza-analogs. A brief structure-activity relationships study was performed, in which the importance of a,b-unsaturated endocyclic carbonyl group for cytotoxic activity of this class of compounds was demonstrated. The preparation and in vitro cytotoxic evaluation of 21 N-acylated aza-analogs derivatives is herein described. The N-acylation of the lactam nitrogen resulted in compounds that were more potent than goniothalamin (23) and piplartine (210) against diverse strains of cancer, such as compound 294 containing the N-crotonoyl group. Moreover, these molecules showed a promising cytotoxic profile against tumor cells PANC-1, since all the N-acylated analogs were more active than goniothalamin (23). Piplartine (210) and derivatives 269 and 309 were the most potent, and the goniothalamin-piplartine hybrid 269 displayed the lowest IC50 value of all, thereby validating the strategy of molecular hybridizationDoutoradoQuímica OrgânicaDoutora em Ciências[s.n.]Pilli, Ronaldo Aloise, 1955-Lotufo, Letícia Veras CostaAndricopulo, Adriano DefiniCoelho, Fernando Antonio SantosBaptistella, Lucia Helena BritoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBarcelos, Rosimeire Coura, 1981-2013info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf345 p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1621109BARCELOS, Rosimeire Coura. Síntese e avaliação da atividade antiproliferativa de análogos da goniotalamina, aza-goniotalamina e piplartina. 2013. 345 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1621109. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/912945porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T07:06:21Zoai::912945Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T07:06:21Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false |
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