Estudos de modelagem molecular, síntese e avaliação da atividade farmacológica de novos compostos potencialmente ativos contra Helicobacter pylori

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Duarte, Ana Thereza Fiori, 1986-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Helicobacter pylori
Docking molecular
In silico
In Vitro
Urease
Arginase
Toxina de vacuolização A (VacA)
Molecular docking
In vitro
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8897
Resumo: Orientadores: Daniel Fábio Kawano, Rodrigo Rezende Kitagawa
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Atualmente, não existem tratamentos específicos que erradiquem completamente a bactéria H. pylori, levando a um grande número de pacientes que, mesmo após o tratamento, permanecem infectados, podendo apresentar uma reincidência do quadro patológico. Além disso, a crescente resistência desta bactéria aos antibióticos disponíveis comercialmente torna a busca por novos fármacos uma área de pesquisa crescente e de extrema importância. É neste contexto que este trabalho tem como objetivo o planejamento e desenvolvimento de novos inibidores das enzimas arginase, urease e VacA de H. pylori, os quais destacam-se por serem potenciais fatores de virulência da bactéria. Para tanto, foram empregadas ferramentas in sílico de triagem virtual por docking molecular, onde vinte compostos promissores foram selecionados e avaliados em relação a sua capacidade em inibir o crescimento da H. pylori, através de estudos in vitro de concentração inibitória mínima (CIM), concentração bactericida mínima (CBM) e inibição da enzima urease. Estudos in vitro de citotoxicidade em células de adenocarcinoma gástrico (AGS) e uma linhagem de células não cancerígenas (Vero) também foram avaliados, além da predição dos parâmetros farmacocinéticos através do perfil ADME/Tox. Os resultados destacaram os compostos 2,5-dihidroxibenzaldeido, 4-metilbenzenossulfonohidrazida e cloreto de 2,4-dinitrobenzenossulfonil como potenciais inibidores da enzima arginase e o composto 4-amino-3,5-diclorobenzenossulfonamida como potencial inibidor da urease de H. pylori. Dentre estes compostos, o 2,5-dihidroxibenzaldeido se destacou, apresentando valores de CIM e CBM considerados de forte a moderado, de 64 µg/mL. No estudo de citotoxicidade, este composto apresentou ótimos resultados, o qual mostrou-se pouco tóxico em concentrações ? 50 µg/mL para células Vero, apresentando um índice de seletividade de 8,3, sendo mais seletivo para células AGS em comparação com a droga comercial cisplatina, além de um perfil ADME/Tox favorável. Os resultados obtidos para o 2,5-dihidroxibenzaldeido o evidenciam como um composto líder para o design e síntese de novos análogos em busca de compostos com características farmacológicas otimizadas. Após um planejamento racional, levando em consideração a melhor pose de docagem no sítio ativo da enzima arginase, a síntese e caracterização de um análogo do 2,5-dihidroxibenzaldeido foi realizada, e a estrutura monossubstituída foi proposta a partir dos resultados das análises de caracterização espectroscópica. No geral, o presente trabalho demonstra que a estratégia de busca baseada em técnicas in silico e in vitro são capazes de dar suporte ao design racional de novos compostos com potencial atividade anti-H. pyloriAbstract: The search for new compounds capable of acting to inhibit the main enzymatic pathways related to the survival of the bacterium Helicobacter pylori appears as a promising strategy in the development of potentially active new drugs against this bacterium, which is associated with a variety of gastrointestinal diseases, representing a major threat to human health. Currently, there are no specific treatments that completely eradicate H. pylori, leading to a large number of patients who, even after treatment, remain infected and may present a recurrence of the pathological condition. In addition, the increasing resistance of this bacterium to commercially available antibiotics makes the search for new drugs a growing area of major importance. In this context, this project aims at the planning and development of new inhibitors of H. pylori arginase, urease and VacA enzymes, which stand out for being potential virulence factors of the bacteria. For this purpose, in silico tools of virtual screening by molecular docking were used, where twenty promising compounds were selected and evaluated in relation to their ability to inhibit the growth of H. pylori, through in vitro studies of minimum inhibitory concentration (MIC), minimum bactericidal concentration (MBC) and inhibition of the enzyme urease. In vitro studies of cytotoxicity activity in gastric adenocarcinoma cells (AGS) and non-cancer cells (Vero) were also performed, in addition to the prediction of pharmacokinetic parameters through the ADME/Tox profile. The results highlighted the compounds 2,5-dihydroxybenzaldehyde, 4-methylbenzenesulfonohydrazide and 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride as potential inhibitors of arginase enzyme and the compound 4-amino-3,5-dichlorobenzenesulfonamide as a potential inhibitor of urease enzyme of H. pylori. Within these compounds, 2,5-dihydroxybenzaldehyde stood out, presenting MIC and MBC values considered strong to moderate, of 64 µg/mL. In the cytotoxicity study, this compound showed excellent results, which proved to be slightly toxic at concentrations ? 50 µg/mL for Vero cells, with a selectivity index of 8.3, thus being more selective for AGS cells compared to the commercial drug cisplatin, in addition to a favorable ADME/Tox profile. The results obtained for 2,5-dihydroxybenzaldehyde evidenced it as a leading compound for the design and synthesis of new analogues in the search for compounds with improved pharmacological characteristics. After employing rational design based on best docking pose at the active site of the arginase enzymes, the synthesis and characterization of an analogue of 2,5-dihydroxybenzaldehyde was performed, and the monosubstituted structure was proposed by spectroscopic characterization analyzes. Overall, the present work demonstrates the search strategy based on in silico and in vitro techniques is able to support the rational design of new compounds with potential anti-H. pylori activityDoutoradoCiências Farmacêuticas - Insumos Farmacêuticos Naturais, Biotecnológicos e SintéticosDoutora em CiênciasCAPES001[s.n.]Kawano, Daniel Fábio, 1980-Kitagawa, Rodrigo RezendeCogo-Müller, KarinaCorbi, Pedro PauloSilva, Vinicius Barreto daUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências FarmacêuticasPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDuarte, Ana Thereza Fiori, 1986-20232023-02-06T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (104 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/8897DUARTE, Ana Thereza Fiori. Estudos de modelagem molecular, síntese e avaliação da atividade farmacológica de novos compostos potencialmente ativos contra Helicobacter pylori. 2023. 1 recurso online (104 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8897. 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