Avaliação dos mecanismos de ação de um inibidor farmacologico da expressão da proteina coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador do peroxisoma (PGC-1alpha) para o tratamento de diabetes mellitus, resistencia a insulina e sindrome metabolic

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2010
Autor(a) principal: Albuquerque, Gabriela Girão de
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Diabetes Mellitus tipo 2
Obesidade
Fígado gorduroso
Type 2 diabetes mellitus
Obesity
Fatty liver
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611440
Resumo: Orientador: Licio Augusto Velloso
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Existem drogas potencializadoras das ações da insulina e fármacos que estimulam a secreção de insulina, no entanto nenhum medicamento atualmente disponível é capaz de corrigir simultaneamente todas as disfunções envolvidas na gênese do diabetes mellitus tipo 2, além disso, a maior parte destes, perde a eficácia depois de alguns anos de evolução da doença. Dessa forma os desafios para as novas drogas sensibilizadoras e estimuladoras da secreção de insulina será oferecer uma eficácia equivalente às drogas disponíveis, com menor número de efeitos colaterais e ação mais estável. Estudos recentes têm revelado que o coativador de transcrição gênica PGC-1alfa está associado com a regulação da gliconeogênese hepática e secreção de insulina. Sendo a proteína PGC- 1alfa uma importante co-ativadora de fatores de transcrição, e visto que sua inibição parcial provoca uma melhora geral no quadro de DM2, decidimos investigar os efeitos da inibição de PGC-1alfa em modelos animais de obesidade e DM2. Os resultados mostraram que a inibição de PGC-1alfa, através de um oligonucleotídeo antisense (PGC-1aAS), em animais obesos e diabéticos provoca aumento na secreção de insulina em cultura e in vivo e reduz os níveis glicêmicos sem provocar hipoglicemia. Além disso, há aumento no consumo de glicose, medido por clamp euglicêmicohiperinsulinêmico e redução da produção hepática de glicose. Ainda, a inibição da PGC-1alfa causou reversão da esteatose hepática induzida por dieta e pelo uso de etanol. Isso foi acompanhado pelo aumento da fosforilação e ativação da enzima Akt e pela fosforilação/inativação do fator de transcrição FOXO1 promovendo melhora da ação molecular da insulina no fígado. Assim, concluímos que a inibição da expressão de PGC-1alfa pode ser um método terapêutico de interesse para o tratamento de diabetes mellitus do tipo 2 e condições metabólicas afins.Abstract: Type 2 diabetes mellitus is one of the most prevalent and threatening diseases in modern societies. Nevertheless, the therapeutic approaches currently used are insufficient to promote adequate metabolic control of the disease. There are a number of drugs that increase insulin secretion and also drugs that enhance insulin action. However, no compound currently available is capable of simultaneously correcting insulin secretion and action defects present in diabetes. Recent data has provided evidence for the role of the co-activator of gene transcription, PGC-1alfa, on the control of insulin secretion and hepatic glucose production. Therefore, we have decided to evaluate the effects of an antisense oligonucleotide compound designed to inhibit PGC-1alfa expression, on the control of diabetes mellitus in distinct animal models. Our results show that the inhibition of PGC-1alfa increases insulin secretion in diabetic and obese animals without leading to hypoglycemia. In addition, the compound increased glucose action in peripheral tissues, improved glucose clearance during an euglycemic-hyperinsulinemic clamp and reduced hepatic glucose production. Finally, the inhibition of PGC-1alfa expression improved hepatic steatosis induced by ethanol and high-fat diet, which was accompanied by increased insulin signal transduction through the Akt/FOXO1 signaling pathway. We conclude that the inhibition of PGC-1alfa may be a potentially useful alternative for the treatment of type 2 diabetes mellitus and associated metabolic dysfunctions.DoutoradoBiologia Estrutural, Celular, Molecular e do DesenvolvimentoDoutor em Fisiopatologia Médica[s.n.]Velloso, Licio Augusto, 1963-Almeida, Jazon Romilson de SouzaAlberici, Luciane CarlaBordin, SilvanaLima, Maria Helena de MeloUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAlbuquerque, Gabriela Girão de20102010-05-02T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf100 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611440ALBUQUERQUE, Gabriela Girão de. Avaliação dos mecanismos de ação de um inibidor farmacologico da expressão da proteina coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador do peroxisoma (PGC-1alpha) para o tratamento de diabetes mellitus, resistencia a insulina e sindrome metabolic. 2010. 100 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611440. Acesso em: 27 fev. 2025.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/477707porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T05:47:49Zoai::477707Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T05:47:49Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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