Análogos de goniotalamina : síntese e avaliação biológica de triazóis e de híbridos fluorescentes

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2017
Autor(a) principal: Raitz, Ismael, 1985-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Goniotalamina
Triazoles
Marcadores fluorescentes
Localização celular
Goniothalamin
Triazole
Fluorescent markers
Cellular localization
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632656
Resumo: Orientador: Ronaldo Aloise Pilli
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Neste trabalho, seis novos análogos 1,2,3-triazólicos de goniotalamina foram sintetizados a partir do álcool propargílico (61) (5 ou 8 etapas em 6% a 8% de rendimento global) ou do 2-penten-4-in-1-ol (62) (5 ou 8 etapas em 3% a 19% de rendimento global) e testados frente a nove linhagens tumorais, sendo que 87-89 e 111 tiveram toxicidade comparáveis à da goniotalamina (1) na maioria das linhagens. O resultado mostrou que o anel 1,2,3-triazólico mimetizou o grupo estirênico do produto natural 1 e que o substituinte no anel aromático não influenciou na atividade citotóxica. Os derivados sem grupo benzila ligado ao anel triazólico mostraram toxicidade inferior a da goniotalamina (1). Também foi sintetizado um composto híbrido da goniotalamina e do 2,1,3-benzotiadiazol (GTN-BTD 54) a partir do 7-bromo-2,1,3-benzotiadiazol-4-carboxaldeído (112), em 7 etapas com 11% de rendimento global, o qual apresentou propriedades fluorescentes. O híbrido fluorescente 55, que apresenta um espaçador alquila-1,2,3-triazólico, foi sintetizado em 8 etapas a partir do 4-hidroxibenzaldeído (117), em 1% de rendimento global. Os ensaios de citotoxicidade de GTN-BTD 54 e GTN-espaçador-BTD 55 e seus intermediários foram realizados frente a duas linhagens tumorais. As análises realizadas com esses compostos mostraram a importância da presença da diidropiranona para a atividade citotóxica e que o anel 2,1,3-benzotiadiazol e o espaçador de três carbonos reduzem essa atividade. No entanto, o híbrido GTN-BTD 54, o qual não possui o espaçador, apresentou toxicidade similar a da goniotalamina (1). A análise por microscopia confocal em cinco linhagens tumorais mostrou que o híbrido GTN-BTD 54 foi capaz de transpor a membrana celular e localizou-se no citoplasma, preferencialmente nas mitocôndriasAbstract: Goniothalamin (1) is a styryl-lactone isolated from several species of plants, mostly of the genus Goniothalamus, which displays important biological properties such as antitumoral activity. In this work, six new goniothalamin 1,2,3-triazole analogues were synthesised from propargylic alcohol (61) (5-8 steps, 6%-8% overall yield) or from 2-penten-4-yn-1-ol (62) (5-8 steps, 3%-19% overall yield). All compounds were tested against nine tumor cell lines and 87-89 and 111 displayed toxicity comparable to goniothalamin (1) in most of the cell lines. These results revealed that 1,2,3-triazole ring mimics the styryl group of the natural product 1, and the substituents in the aromatic ring had no influence in the citotoxicity. The derivatives without the benzyl group bond to the triazole moiety were less citotoxic than goniothalamin (1). Additionally, a hybrid compound of goniothalamin and 2,1,3-benzothiadiazole (GTN-BTD 54) was synthesised from 7-bromo-2,1,3-benzothiadiazol-4-carboxaldehyde (112), in 7 steps and 11% overall yield, which displayed fluorescent properties. The hybrid fluorescent derivative 55 displaying an alkyl-1,2,3-triazole linker was synthesised in 8 steps from 4-hydroxybenzaldehyde (117; 1% overall yield). Cytotoxicity assays of GTN-BTD 54 and GTN-linker-BTD 55 and their intermediates were performed in two cancer cell lines. The analyses performed with those compounds showed the importance of the dihydropyranone moiety for the cytotoxic activity, and that the 2,1,3-benzothiadiazole ring and the 3-carbon linker decrease this activity. However, GTN-BTD 54 hybrid without the linker displayed similar toxicity as goniothalamin (1). Assays by confocal microscopy using five tumor cell lines showed that GTN-BTD 54 was capable of transposing the cell membranes and to localize in the cytoplasm, preferentially in mitochondriaDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em CiênciasCAPES99999.000239/2016-00CNPQ140484/2012-4FAEPEX2400/2016[s.n.]Pilli, Ronaldo Aloise, 1955-Montanari, Carlos AlbertoEmery, Flavio da SilvaCoelho, Fernando Antonio SantosFill, Taicia PachecoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRaitz, Ismael, 1985-20172017-09-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (298 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632656RAITZ, Ismael. Análogos de goniotalamina: síntese e avaliação biológica de triazóis e de híbridos fluorescentes. 2017. 1 recurso online (298 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632656. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/990447Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2018-02-02T16:42:34Zoai::990447Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2018-02-02T16:42:34Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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