Efeito protetor de nanocápsulas poliméricas contendo crisina em modelo de doença de Alzheimer induzida por injeção intracerebroventricular do peptídeo β-amilóide 1-42 - Giacomeli, Renata (2015)
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa crônica caracterizada clinicamente pela perda progressiva de função cognitiva, distúrbios neuropsiquiátricos e comportamentais. Patologicamente esta doença caracteriza-se pelo acúmulo anormal do peptídeo β-amilóide (Aβ) no córtex e no hipocampo, emaranhados neurofibrilares intracelulares formados por Tau hiperfosforilada, disfunção progressiva sináptica e, posteriormente perda neuronal. As opções terapêuticas disponíveis melhoram os sintomas, mas não impedem a progressão da doença, portanto, ainda está faltando uma estratégia terapêutica efetiva para DA. A Crisina (5, 7-dihidroxiflavona) é um flavonoide natural encontrada em extratos de plantas (tais como Passiflora caerulea e Populus tremula), própolis e mel que apresenta propriedades farmacológicas relevantes, incluindo efeito antioxidante, antiinflamatório, hipolipidêmico, anti-aterogênico, anticâncer e, de forma mais significativa, efeito neuroprotetor. Porém, existem algumas desvantagens que podem limitar a sua potencial aplicação na terapêutica tais como baixa solubilidade e má absorção intestinal. Somando-se a isso, um fato determinante na neuroterapia é o efeito restritivo da barreira hematoencefálica (BHE), a qual limita a eficácia de tratamentos. Muitos estudos têm-se centrado sobre este problema fundamental através da concepção de estratégias diferentes para 5 facilitar a passagem de ativos em todo a BHE. Entre estes, as abordagens baseadas em nanotecnologia ganharam impulso significativo, já que podem efetivamente transportar substâncias ativas através da BHE. Assim, o objetivo deste trabalho foi preparar um sistema baseado em nanopartículas, capaz de veicular a crisina, bem como investigar os efeitos biológicos em um modelo de DA induzida por injeção intracerebroventricular (icv) do peptídeo beta amiloide1-42 (Aβ1-42) em camundongos Swiss fêmeas com idade entre 18 e 22 meses. Para tanto, determinou-se parâmetros de estresse oxidativo, neuroinflamação e níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no córtex pré-frontal e hipocampo, também verificou-se os efeitos comportamentais cognitivos dos camundongos. Os animais foram divididos em 10 grupos: (1) veículo/tampão phosphate-buffered saline (PBS); (2) veículo/nanocápsula (NC)-branca; (3) veículo/crisina livre (5 mg/kg); (4) veículo/NC-crisina (1 mg/kg); (5) veículo/NC-crisina (5 mg/kg); (6) Aβ1-42/PBS; (7) Aβ1-42/NC-branca; (8) Aβ1-42/crisina livre (5 mg/kg); (9) Aβ1-42/NC-crisina (1 mg/kg) e; (10) Aβ1-42/NC-crisina (5 mg/kg). O peptídeo Aβ1-42 ou o veículo foram infundidos por injeção icv e, um dia depois, iniciou-se o tratamento, por via oral, durante 14 dias. Após o fim do tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais. Os resultados demonstraram que os efeitos neuroprotetores do crisina foram mais elevados quando administrada em nanopartículas. O nanossistema melhorou as concentrações de crisina nos tecidos cerebrais, bem como a eficácia farmacológica. O presente estudo demonstrou que o tratamento com crisina, principalmente na formulação de nanopartículas, foi eficaz em atenuar as seguintes alterações resultantes da exposição de camundongos à Aβ1-42: o comprometimento da memória em testes de comportamento, o aumento dos níveis de espécies reativas (RS), fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β), a redução dos níveis de tióis não-proteicos (NPSH), BDNF e IL-10; o aumento da atividade de glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) em córtex pré-frontal e hipocampo. Em conclusão, esses resultados demonstram que a atenuação da neuroinflamação e do estresse oxidativo está envolvido no efeito neuroprotetor da crisina neste modelo de DA, além disso, sugerem que a formulação de nanopartículas potencializa seus efeitos, o que pode fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento e prevenção de DA.