Análogos monocetônicos de curcumina: planejamento, síntese e atividades antibacteriana e antifúngica

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Polaquini, Carlos Roberto [UNESP]
• Orientador(a): Regasini, Luis Octávio [UNESP], Ferreira, Henrique [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Curcumina; Simplificação molecular; Tuberculose; Cancro cítrico; Candidíase
• Palavras-chave em Inglês: Curcumin; Molecular simplification; Tuberculosis; Citrus canker; Candidiasis
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/193053

A curcumina é um dicetônico natural com efeitos antimicrobianos promissores. Contudo, limitações farmacocinéticas e farmacodinâmicas dificultam os seus estudos clínicos. Uma das estratégias para otimizar as suas propriedades negativas é a substituição da β-dicetona pelo grupo monocarbonila, gerando curcuminoides monocetônicos (MACs). Nesse contexto, monocetônicos foram planejados, sintetizados e investigados contra bactérias e fungos de importância clínica, e contra uma bactéria de interesse agronômico. Primeiro, MACs 1−8 foram sintetizados e avaliados contra bactérias patogênicas humanas. MAC 4 apresentou atividade potente contra Mycobacterium tuberculosis (concentração inibitória mínima (CIM) de 5,6 µmol/L). A avaliação citogenotóxica contra células humanas (MRC-5 e A549) demonstraram MAC 4 como potencialmente seguro (índices de seletividade (IS) de 15,6 e 14,2, respectivamente). Além disso, MAC 4 foi mais estável do que a curcumina (pH 7,4 e 37 °C) e foi capaz de pertubar o divisomo de Bacillus subtilis. Segundo, na busca por curcuminoides com acessibilidade sintética maior, monocetônicos simplificados (SMACs 1−40) foram planejados a partir de MAC 4 e avaliados contra M. tuberculosis. SMACs 30 e 34 (CIM 7,2 e 4,5 µmol/L, respectivamente) apresentaram atividade similar a MAC 4, porém eles demonstraram valores de IS maiores (IS 27,2 e 23,3, respectivamente) do que MAC 4 e também foram ativos contra isolados resistentes de M. tuberculosis (3,8 µmol/L ≤ CIM ≤ 81,4 µmol/L). Terceiro, os efeitos dos MACs 1−8 e SMACs 1, 2, 4 e 5 foram avaliados contra o fitopatôgeno Xanthomonas citri subsp. citri. MAC 4 foi o curcuminoide mais ativo (CIM 330 µmol/L) e ele reduziu a habilidade do X. citri induzir lesões de cancro cítrico sobre as folhas de Citrus sinensis. MAC 4 disruptou o divisomo e diminuiu a atividade GTPásica da proteína FtsZ de X. citri. Quarto, na busca por curcuminoides mais potentes do que MAC 4, monocetônicos (MACs 9−23) baseados na estrutura de MAC 4 foram sintetizados e avaliados contra X. citri. MAC 22 (CIM 135 µmol/L) foi cerca de 2,4 vezes mais potente do que MAC 4 e foi capaz de perturbar a membrana de X. citri. Quinto, MACs 1−8 e 24−34 foram sintetizados e investigados contra fungos do gênero Candida. MAC 8 apresentou atividade anti-Candida potente (7,8 µmol/L ≤ CIM ≤ 31,2 µmol/L), reduziu a adeção de C. albicans às células humanas, bem como inibiu o seu biofilme e demonstrou toxicidade baixa no modelo Galleria mellonella (DL50 300 µmol/kg). Sexto, na busca por curcuminoides mais potentes do que MAC 8, monocetônicos (MACs 35−48) baseados na estrutura de MAC 8 foram sintetizados e avaliados contra Candida. MAC 43 (CIM 15,2, 7,4, 15,2 e 7,4, µmol/L, respectivamente) apresentou atividade mais potente do que MAC 8 contra C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei, e inibiu o biofilme de C. albicans. Em conjunto, os resultados indicaram o potencial antimicrobiano dos monocetônicos, com atividades potentes, bem como potencialmente seguros e estáveis. Além disso, esse trabalho corroborou o potencial da curcumina como uma estrutura privilegiada no planejamento de substâncias bioativas para o tratamento de infecções bacterianas e fúngicas.