Efeitos dos complexos de níquel e platina derivados de base de Schiff no câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo - Matsumoto, Mirian Yoshiko [UNESP] (2017)
O câncer de bexiga (CB) é a segunda malignidade geniturinária mais comum. A maioria (75%) dos CBs são primeiramente diagnosticados como não-músculo invasivos (CBNMIs) nos estádios Ta, T1, e carcinoma in situ (CIS). Atualmente, o tratamento mais utilizado contra CBNMIs envolve a imunoterapia com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) associada à ressecção transuretral (RTU). No entanto, a utilização de BCG pode causar graves efeitos colaterais e está associada com uma elevada taxa de recorrência após o tratamento. Por conseguinte, várias abordagens têm sido investigadas, incluindo o desenvolvimento de novas moléculas, assim como a melhoria da terapia com medicamentos convencionalmente utilizados no tratamento de tumores e a incorporação de sistemas de carreamento de fármacos. Considerando o uso de novas moléculas, complexos metálicos derivados de bases de Schiff (BSs) são compostos versáteis que apresentam atividade antitumoral, fornecendo assim novas perspectivas para a terapia do CBNMI. Em relação ao carreamento de fármacos, ao longo dos últimos anos, carreadores lipídicos nanoestruturados (CLNs) têm atraído considerável interesse como veículos alternativos para produtos farmacêuticos antitumorais. Assim, com o intuito de adquirir maior conhecimento a respeito da química dos complexos derivados da BS N-Salicilideno anilina (Salan) e também seus efeitos na progressão do CBNMI, esta tese descreve a síntese e caracterização de complexos N-Salicilideno anilina(níquel) [Salan(Ni)] e N-Salicilideno anilina(platina) [Salan(Pt)]. A estrutura proposta desses compostos foi estabelecida por análise elementar (CHN), FTIR, TG, RMN de 1H e 13C. As atividades citotóxicas dos compostos sintetizados [Salan, NiCl2 e Salan(Ni)] foram avaliadas por ensaio MTT e os dados obtidos indicaram que Salan(Ni) demonstrou atividade citotóxica significativa contra linhagens celulares de leucemia e câncer de fígado. Além disso, neste estudo os efeitos histopatológicos e moleculares dos compostos sintetizados [Salan, Salan(Ni) e Salan(Pt)] foram caracterizados e comparados com o tratamento com BCG em um modelo animal de CBNMI. Os resultados obtidos indicaram que o grupo Salan(Ni): apresentou melhor recuperação histopatológica quando comparado ao grupo Câncer; aumentou os níveis da proteína UPIII; aumentou a expressão dos genes supressores de tumor PTEN e p53; causou inibição da angiogênese devido aos níveis proteicos elevados de endostatina e níveis mais baixos da proteína VEGF. No entanto, durante a instilação dos tratamentos, observou-se a precipitação dos compostos. Então, testes utilizando 2% de DMSO em óleo de milho como veículo para complexos do tipo Salan [Salan(Ni) e Salan(Pt)] foram realizados. Adicionalmente, o complexo Salan(Pt) foi incorporado a um carreador lipídico nanoestruturado (CLN) derivado de murumuru. O CLN carregado com Salan(Pt) [Salan(Pt)-CLN] foi preparado através do sistema de agitação mecânica e apresentou diâmetro médio de 165,4 nm e potencial zeta -34,4 mV. Por fim, os compostos obtidos [Salan(Ni), Salan(Pt), CLN livre, Salan(Pt)-CLN] foram administrados in vivo para avaliar seus efeitos contra CBNMI. A análise histológica revelou que o grupo Salan(Ni) apresentou melhor recuperação histopatológica. Análises de Western blotting (WB) indicaram que os tratamentos com Salan(Ni), Salan(Pt) e Salan(Pt)-CLN provavelmente ativam a via p53 diminuindo os níveis proteicos de Akt e PI3K. Em conclusão, os resultados indicaram que o complexo Salan(Ni) apresentou melhores efeitos na redução da agressividade do CBNMI comparado aos demais complexos e BCG.