Avaliação de terapias antifibróticas associadas aos antifúngicos itraconazol e cotrimoxazol em modelo murino de paracoccidioidomicose pulmonar - Finato, Angela Carolina [UNESP] (2017)
Paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda, crônica e residual. A PCM é uma doença restrita a países da América Latina com maior incidência no Brasil, especialmente entre os trabalhadores rurais. A maioria dos pacientes com a forma crônica da doença, mesmo após tratamento eficaz, apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar e adrenal. Os problemas sociais, econômicos e psicológicos desencadeados pela fibrose pulmonar são subestimados; além disso, a fibrose na PCM permanece negligenciada, uma vez que não há tratamento. Dessa forma, o estudo teve por objetivo investigar a influência de drogas com potencial antifibrótico (pentoxifilina - PTX, azitromicina - AZT e talidomida - Thal) associadas aos tratamentos antifúngicos com itraconazol - ITC e cotrimoxazol - CMX em modelo murino de PCM pulmonar. Para tanto, camundongos BALB/c machos foram inoculados com leveduras do isolado 326 de P. brasiliensis e após 8 semanas de infecção foi dado início aos esquemas terapêuticos: PTX/ITC, PTX/CMX, AZT/ITC, AZT/CMX, Thal/ITC e Thal/CMX. Após 8 semanas de tratamento, os animais foram eutanasiados a fim de se avaliar a deposição de fibras colágenas, produção de hidroxiprolina, recuperação de fungos viáveis e a porcentagem das áreas com lesão nos pulmões e peso corporal. Visando identificar os mecanismos envolvidos foi avaliada a produção de TGF-β1, CCL3, IFN-γ, TNF-α, IL-10, VEGF, IL-6, IL-1β, IL-17 e IL-2 no homogenato dos pulmões. Nossos achados revelaram que os camundongos infectados tratados com PTX/ITC mostraram redução nos níveis de hidroxiprolina associada a menor produção de IL-6, IL-17 e TGF-β1 e níveis mais elevados de IL-10 em comparação ao tratamento apenas com ITC. De forma semelhante, os camundongos infectados tratados com AZT/CMX apresentaram menos fibrose pulmonar associada a níveis reduzidos de TGF-β1 e aumento de TNF-α e IL-10 do que os camundongos infectados tratados com CMX. Ambos os grupos em que os camundongos foram tratados com ITC/Thal e CMX/Thal mostraram perda de peso intensa, aumento da deposição de fibras reticulares, altos níveis de CCL3, IFN-γ e VEGF e níveis diminuídos de IL-6, IL-1β, IL-17 e TGF-β1 em relação aos camundongos infectados tratados com ITC ou CMX. Dessa forma, nossos achados reforçam o papel antifibrótico da PTX na PCM pulmonar quando associado ao ITC. Além disso, nossos resultados apontaram a AZT como candidata a droga antifibrótica em associação com CMX e a ineficácia da Thal, no tratamento da PCM pulmonar.