Integração de dados de transcriptoma e microRNoma para identificação de redes regulatórias, mediadores e biomarcadores da caquexia associada ao câncer - Freire, Paula Paccielli [UNESP] (2020)
A caquexia associada ao câncer é uma síndrome metabólica complexa caracterizada pela perda de massa muscular, com ou sem perda de tecido adiposo, a qual não pode ser revertida por suporte nutricional. Pacientes com essa síndrome apresentam alterações funcionais em processos fisiológicos, metabólicos e imunológicos que resultam em um desequilíbrio energético e proteico. A caquexia associada ao câncer afeta até 80% dos pacientes em estágios avançados da doença, e representa a causa de morte de até 20% de todos os pacientes. Tipos específicos de tumores, como o de pâncreas, esôfago, estômago, cabeça e pescoço e pulmão apresentam uma alta prevalência de caquexia e, em contrapartida, os pacientes acometidos por câncer de mama ou próstata apresentam um menor risco de desenvolver a síndrome. As vias moleculares responsáveis pela caquexia não estão completamente esclarecidas, entretanto, evidências sugerem que citocinas pró-inflamatórias possuem um papel fundamental no desenvolvimento de alterações metabólicas que resultam na perda de função e massa muscular. A complexidade dessas alterações também sugere o envolvimento de moléculas reguladoras póstranscricionais, como os microRNAs (miRNAs). Essas moléculas trabalham de forma orquestrada para controlar uma via ou função biológica comum, sendo consideradas ferramentas eficientes para determinação de vias específicas envolvidas em doenças ou processos biológicos. O presente trabalho realizou três estratégias diferentes para identificar redes regulatórias, mediadores e biomarcadores da caquexia associada ao câncer. No primeiro capítulo, avaliamos o perfil de expressão de miRNAs na atrofia de células musculares esqueléticas induzida por IL-6, uma importante molécula indutora de caquexia. Essa análise identificou o miR-497 associado a um potencial mecanismo anti-atrófico em resposta à IL-6. No segundo capítulo, como há uma diversidade de modelos experimentais, heterogeneidade entre pacientes e tipos tumorais nos estudos de caquexia, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise para integrar dados de mRNAs e miRNAs do músculo esquelético na caquexia associada ao câncer. Essa estratégia identificou vias moleculares, novas interações entre mRNAs e miRNAs e potenciais alvos de drogas para a síndrome. No último capítulo, considerando que a prevalência da caquexia varia de acordo com o tipo tumoral, avaliamos dados de transcriptoma de 12 tipos tumorais humanos (4.651 amostras) comparadas com os respectivos tecidos não doentes (2.737 amostras ). Nossos dados mostram um perfil tumor-específico de mediadores de caquexia e observamos que os tumores que apresentam uma alta prevalência de caquexia possuem um número elevado de fatores indutores de caquexia. Além disso, a expressão desses mediadores está associada a um pior prognóstico (sobrevida). Em conjunto, esses resultados poderão servir de base para estudos funcionais e desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas visando a minimização da perda de massa muscular, aumentando assim a sobrevida e a melhora da qualidade de vida dos pacientes com caquexia.