Síntese de compostos bioativos e sondas fluorescentes contendo boro com aplicação contra Mycobacterium tuberculosis - Prates, João Lucas Bruno [UNESP] (2022)
A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa transmitida por micobactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis, sendo a principal espécie a M. tuberculosis (Mtb). No ano de 2020, foram notificados cerca de 10 milhões de casos, com 1,5 milhão de óbitos, por todo mundo. O tratamento de primeira linha é realizado com os seguintes fármacos: isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida. Entretanto, com o surgimento de cepas multirresistentes a fármacos (MDR-TB) e extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) a busca de novos compostos mais efetivos e seguros para o tratamento da TB se tornou uma emergência de Saúde Pública. Estudos demostram que derivados de ácidos borônicos, como benzoboroxois, se apresentam como promissores agentes anti-Mtb, principalmente contra cepas resistentes. Um dos exemplos, é o composto GSK656, descrito em 2017 por pesquisadores da empresa farmacêutica GlaxoSmithKline (GSK) que apresentou potente atividade anti-MTB contra cepas multi-resistentes. Além disso, pequenas moléculas contendo boro, denominadas como BODIPY, tem propriedades fluorescentes que são capazes de ligar-se em proteínas alvo e produzir fluorescência, se tornando uma ferramenta essencial para investigação do alvo de compostos bioativos, bem como contribuir com os estudos farmacocinéticos. Nosso grupo de pesquisa tem trabalhado na síntese de derivados benzofuroxânicos, devido sua atividade promissora anti-MTB. Dessa forma, este trabalho consiste na otimização estrutural de derivados benzofuroxanos aplicando a estratégia de substituição bioisostérica deste grupo pelo benzoboroxol e ácido borônico, além de núcleos BODIPYs. Assim, neste trabalho foram sintetizados derivados de ácidos borônicos inéditos (30-41), com rendimentos variando entre 22% a 62%, bem como dois derivados benzoboroxois inéditos (45 e 46), com rendimentos entre 31% e 15%, respectivamente. Ademais, foram sintetizados três núcleos BODIPYs (47-49). Os compostos finais (30-41 e 45) foram submetidos a ensaios para avaliar seus efeitos antimicobacterianos usando cepas de MTB H37Rv. Apenas o composto 30 apresentou atividade com valor de CIM90 igual a 23,79 μg/mL. Os demais apresentam CIM90 superior a 25,00 μg/mL, sendo considerado inativos contra M. tuberculosis. Um estudo, para determinação do coeficiente de partição (clog P) foi realizado com auxílio do programa pkCSM, revelando que os derivados ácidos borônicos e benzoboroxois, apresentam menor clog P, em comparação com seus respectivos benzofuroxânos, o que pode justificar a baixa atividade e/ou a inatividade destes compostos.