Avaliação da eficácia terapêutica e segurança toxicológica do sistema lipídico nanoestruturado contendo 2-hidroxichalcona por métodos alternativos para o tratamento da candidíase vulvovaginal - Fernandes, Lígia de Souza [UNESP] (2022)
As chalconas são uma classe de princípios ativos naturais precursores da biossíntese dos flavonoides. Dentro desta classe de compostos, existe uma subclasse de derivados das chalconas denominadas hidroxichalconas e que apresentam diversas atividades farmacológicas, como por exemplo, atividade antimicrobiana. Sabe-se que a candidíase vulvovaginal (CVV) ainda é uma das doenças que apresenta alta incidência e representa um grande problema de saúde pública. Considerando que os tratamentos com antifúngicos disponíveis apresentam efeitos colaterais e que se nota o aumento da resistência fúngica a estes fármacos, faz-se necessária a pesquisa de novas moléculas antifúngicas. O aumento de casos de CVV causadas por espécies não-albicans (naturalmente mais resistentes aos fármacos) reforçam esta necessidade de novas abordagens terapêuticas. A utilização das hidroxichalconas para o tratamento da CVV causada pela Candida albicans e espécies não-albicans ainda é pouco explorado. Outra abordagem terapêutica muito interessante e vantajosa são as terapias combinadas que muitas vezes são capazes de ampliar o espectro de ação, reduzir doses e efeitos colaterais de fármacos já existentes e evitar o surgimento de cepas resistentes. Dessa forma, este trabalho teve como objetivo propor uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da CVV por meio da bioprospecção das atividades antifúngicas e toxicidade da 2-hidroxichalcona, 3’-hidroxichalcona, de suas associações com fármacos antifúngicos e associadas entre si, para incorporação em um carreador lipídico para aplicação intravaginal. Os resultados obtidos demonstraram atividade antifúngica da 2-hidroxichalcona e 3’-hidroxichalcona na faixa de 7,81 a 31,25 μg/mL, no entanto, estas moléculas apresentaram-se citotóxicas para a linhagem celular C33A em concentrações maiores que 9,3 μg/mL. Com o objetivo de reduzir a citotoxicidade e ampliar o espectro de ação, foi realizada a associação destas moléculas com fluconazol, clotrimazol e associadas entre si. Nos ensaios de atividade antifúngica combinatória foram observadas interações vantajosas como sinérgica e parcialmente sinérgica. Algumas destas interações não apresentaram citotoxicidade e com isso, foi possível encontrar combinações efetivas e não citotóxicas para incorporar em uma formulação. No desenvolvimento desta formulação, foram obtidos dois sistemas lipídicos (SL) para veiculação dos princípios ativos e que foram utilizados nos ensaios in vivo. Na avaliação da segurança toxicológica e eficácia terapêutica em G. mellonella, todas concentrações testadas e os dois SLs selecionados apresentaram ausência de toxicidade, exceto a maior concentração da combinação da 2-HC com fluconazol. Quanto a eficácia terapêutica, as duas concentrações testadas mostraram-se eficazes. Os SLs desenvolvidos apresentaram características mecânicas satisfatórias para aplicação intravaginal. O método analítico para quantificação da hidroxichalcona nos SLs foi considerado validado e os dois SLs selecionados foram capazes de incorporar altas porcentagens da 2-hidroxichalcona. De modo geral, os resultados obtidos foram satisfatórios e podem ser utilizados para propor uma nova possiblidade terapêutica para CVV.