Ácidos graxos derivados de geleia real como fonte de inibidores de desacetilases de histonas humanas: perspectivas para a terapia epigenética do câncer de mama - France, Fernanda Aparecida dos Santos [UNESP] (2021)
O câncer consiste em um conjunto de doenças heterogêneas, responsáveis for notória mortalidade e morbidade no mundo, sendo a segunda maior causa de morte antes dos 70 anos de idade no Brasil. Particularmente, o câncer de mama é o segundo tipo mais incidente e o mais prevalente entre as mulheres (excluindo-se o câncer de pele do tipo não melanoma). O câncer de mama é uma doença complexa que envolve diversas alterações genéticas e epigenéticas. A desregulação epigenética tem um papel essencial no desenvolvimento e progressão tumoral, bem como na aquisição de resistência à quimioterapia. A terapia epigenética é uma ferramenta promissora para o tratamento ou sensibilização de tumores aos protocolos clássicos, melhorando sua eficiência. Dentre as diferentes estratégias para a terapia epigenética, as desacetilases de histonas (HDACs) são os alvos mais estudados em ensaios clínicos, geralmente em combinação com radioterapia ou quimioterapia citotóxica/genotóxica, imunoterapia, hormonioterapia ou direcionadas a alvos específicos. Dados prévios do nosso grupo de pesquisa indicam o potencial de que o ácido 10-hidróxi-2-decenóico (10-HDA), derivado da geleia real, seja um possível inibidor de desacetilases de histonas (HDACi). Neste contexto, o presente estudo foi delineado com o objetivo de identificar novos HDACi dentre os ácidos graxos derivados da geleia realO estudo será apresentado em duas partes (capítulos). O primeiro capítulo apresenta as bases teóricas da terapia epigenética, seu potencial uso no câncer de mana e a evidências sobre o 10-HDA como um potencial HDACi. O segundo capítulo corresponde à versão premilinar do manuscrito contendo: a análise de expressão diferencial determinada por RNA-Seq dos genes codificadores de HDACs recuperados do projeto The Cancer Genome Atlas (TCGA Research Network: https://www.cancer.gov/tcga); a descrição dos ácidos graxos derivados da geleia real quanto suas características estruturais, físico-químicas e principais componentes compartilhados entre as moléculas (chamados de cores); in silico screening com os ácidos graxos derivados da geleia real por meio do método docking molecular para determinar as possíveis interações com a proteína humana modelo HDAC2, comparada com o inibidor conhecido, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA). Globalmente, os resultados indicam que os ácidos graxos da derivados da geleia real podem ocupar o domínio catalítico da HDACs de modo semelhante ao inibidor conhecido (SAHA) e indicam as melhores moléculas candidatas para os estudos futuros baseados em ensaios bioquímicos de inibição de HDACs, bem como ensaios funcionais in vitro para investigar o potencial efeito de ácidos graxos na sensibilização de linhagens celulares resistentes à quimioterápicos comumente utilizados na prática oncológica.