Análise de transcriptomas e metabolomas de Drosophila melanogaster expressando a oxidase alternativa mitocondrial - Camargo, André Ferreira de (2021)
Apesar dos efeitos benéficos mostrados quando a oxidase alternativa mitocondrial (AOX) de Ciona intestinalis (Tunicata: Ascidiacea) é expressa xenotopicamente em modelos de mamíferos e de insetos, resultados prejudiciais importantes também foram relatados, levantando preocupações quanto à sua implantação como uma futura enzima terapêutica voltada a doenças mitocondriais humanas. Por causa de sua atividade de oxidase terminal não-bombeadora de prótons, AOX pode contornar o segmento do citocromo c da cadeia respiratória e aliviar a possível sobrecarga de elétrons que ocorre após disfunção da fosforilação oxidativa (OXPHOS), não contribuindo, porém, para a força próton-motriz necessária à síntese de ATP mitocondrial. Nosso laboratório mostrou anteriormente que moscas que expressam AOX apresentam uma queda dramática na viabilidade pupal quando cultivadas em uma dieta pobre em nutrientes (LN), indicando que AOX interfere no metabolismo normal do desenvolvimento. Aqui, aplicamos análises de transcriptômica e metabolômica para mostrar que a interação entre LN e a expressão ubíqua de AOX em altos níveis causa uma mudança funcional do sistema digestivo e uma alteração geral do metabolismo de aminoácidos em larvas. Estas também armazenam menos nutrientes, o que causa letalidade no final do estágio de pupa, com uma regulação negativa geral do metabolismo mitocondrial e uma clara assinatura que os indivíduos estão passando por inanição (starvation). Curiosamente, lactato desidrogenase, lactato e 2-hidroxiglutarato estão elevados em moscas AOX independentemente da dieta, apontando para um importante papel tanto desta enzima chave do metabolismo, quanto desses metabólitos, na regulação das mudanças fisiológicas induzidas pela função de AOX em larvas. Discutimos nossos resultados com base na disponibilidade de aminoácidos essenciais na LN e seus papéis no metabolismo do desenvolvimento de drosófila. Compreender como a AOX pode alterar as condições metabólicas normais em animais complexos e como contorná-las será de importância crucial aos possíveis tratamentos futuros de doenças humanas.