Design, síntese e atividade antiplaquetária in vitro da taiwanina C - Daron, Érika Cassia de Almeida Soares Kurpel (2021)
As plaquetas são ativadas quando há rompimento do epitélio vascular pela exposição a uma série de fatores que mudam sua forma e levam ao processo de agregação. A ativação e agregação das plaquetas forma o trombo (coágulo) que impede o extravasamento do sangue. Após o estancamento do sangue a desativação das plaquetas é feita pela ação de prostaciclinas, mas quando o processo de ativação e desativação é descontrolado ocorre a formação de trombos que afetam o fluxo sanguíneo nas artérias e veias que podem levar a inúmeras patologias. A fim de controlar esse processo inúmeros fármacos têm sido desenvolvidos, porém muitos apresentam limitações quanto a efeitos colaterais, idade do paciente e alto custo. Portanto, o desafio de muitos pesquisadores é obter moléculas que possam ser eficientes, seguras e mais acessíveis. Dentro deste contexto os produtos naturais têm sido uma fonte inesgotável de moléculas com potencial biológico. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi sintetizar a taiwanina C, uma lignana arilnaftalênica extraída da Taiwania cryptomerioides, de forma mais eficiente do que relatado por outros autores, avaliar sua atividade antiplaquetária usando como agonistas o ácido araquidônico e o TRAP-6, além de estudar o mecanismo de ação sobre as COXs e PAR-1 que são, respectivamente, as proteínas envolvidas nas vias de ativação plaquetária mediadas por esses agonistas. Foram avaliadas duas rotas sintéticas nas quais a taiwanina C foi obtida em rendimento total de 40,4% e 52%, portanto maiores do que aqueles descritos na literatura. Nos ensaios usando plaquetas humanas a taiwanina C inibiu significativamente a agregação plaquetária na presença de ácido araquidônico com CI50 = 0,46 µM e na presença de TRAP-6 com CI50 = 0,56 µM. Esses estudos indicaram maior atividade da taiwanina C do que a indometacina usada como controle positivo. Estudos de docking molecular usando as COX-1 e COX-2 sugerem que a taiwanina C interage em ambas as COX, porém com maior afinidade com a COX-1. Em relação a PAR-1 os estudos sugerem que a taiwanina C apresenta mecanismo de interação diferente da indometacina e do vorapaxar (medicamento referência). Esses resultados demonstram que a taiwanina C atua em duas vias de sinalização da agregação plaquetária o que não é comum para a maioria dos fármacos utilizados. Embora preliminares, esses resultados indicam que a taiwanina C pode ser uma molécula alvo para o desenvolvimento de novos fármacos antiplaquetários.