Hidrogéis pH responsivos como potenciais sistemas de liberação para administração de bevacizumabe - Ferreira, Natália Noronha [UNESP] (2015)
O processo de angiogênese desempenha um papel importante no desenvolvimento de tumores, invasão e metástase. O fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) apresenta-se como peça chave em patologias que envolvem neovascularização, como o câncer. O bevacizumabe (BVZ), que tem como alvo o VEGF, é um anticorpo monoclonal (mAbs) que atua impedindo o processo de angiogênese tumoral, resultando na inibição do suprimento sanguíneo necessário ao desenvolvimento das células tumorais. No entanto, o elevado peso molecular, hidrofilia e a complexa estrutura tridimensional dos mAbs dificultam sua passagem pelas barreiras biológicas. Além disso, eles apresentam baixa estabilidade físico-química nas formulações e nos fluídos biológicos, bem como baixa biodisponibilidade e potencial imunogênico, fatores que requerem a busca por estratégias capazes de contornar esses problemas. A terapia localizada, além de possibilitar altas concentrações locais do fármaco, pode contornar os problemas tecnológicos referentes à estabilidade desses agentes terapêuticos, reduzir efeitos adversos e a necessidade de altas doses e altas frequências de administração. Hidrogéis de alginato de cálcio são sistemas biocompatíveis, capazes de interagir ionicamente com BVZ, especialmente em pH ácido, como o microambiente de diversos tumores. Desta maneira, a utilização destes sistemas pode fornecer um perfil de liberação adequado ao fármaco frente às condições fisiológicas da região tumoral. O objetivo do presente trabalho foi a obtenção e caracterização de hidrogéis de alginato de cálcio pH responsivos para aplicação localizada e liberação modificada de BVZ. Dispersões aquosas de alginato de sódio (27 mg/mL) contendo BVZ (3 mg/mL) e cloreto de cálcio (5 mg/mL) foram utilizadas para a obtenção de hidrogéis de alginato quimicamente reticulados com cálcio. Os estudos de pré-formulação demonstraram que a co-injeção entre cloreto de cálcio e alginato de sódio nessas concentrações produzem hidrogéis estáveis, com alta eficiência de associação polímero: proteína, especialmente em pH ácido. As análises de dicroísmo circular, espectroscopia de fluorescência e microcalorimetria exploratória diferencial demonstraram a estabilidade proteica em diferentes valores de pH e na presença do alginato de sódio, que pode conferir, ainda, estabilidade adicional ao BVZ. Os sistemas produzidos são capazes de absorver grandes quantidades de líquidos em diferentes valores de pH. O conjunto de dados reológicos sugerem que os hidrogéis desenvolvidos podem apresentar uma organização estrutural diferenciada frente aos valores de pH da microrregião tumoral. O estudo morfológico utilizando microscopia eletrônica de varredura demonstrou que os hidrogéis possuem uma superfície rugosa, contendo poros de tamanhos e formas variadas. A atividade antiangiogênica de hidrogéis contendo BVZ foi avaliada utilizando modelo membrana carioalantóica de embrião de galinha (CAM). Posteriormente, avaliou-se a inibição do crescimento tumoral de microtumores implantados na CAM. Os resultados evidenciam que os hidrogéis contendo BVZ são capazes de promover a redução da densidade vascular de maneira mais significativa que o medicamento comercial. Além disso, esses sistemas tendem a promover a redução da vascularização, área e perímetro de micro tumores implantados na CAM. Desta maneira, o sistema de liberação desenvolvido neste estudo será de potencial utilidade para o controle da liberação de fármacos proteicos, podendo, ainda, melhorar as suas propriedades terapêuticas.