Avaliação da atividade e busca do mecanismo de ação de hidrazonas frente ao Mycobacterium tuberculosis - Campos, Débora Leite [UNESP] (2018)
A Tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa que possui como agente etiológico o Mycobacterium tuberculosis e que levou ao óbito, em 2016, 1,3 milhões de pessoas ao redor do mundo. Seu tratamento, recomendado pela Organização Mundial da Saúde, constitui-se da utilização de quatro antimicrobianos por, no mínimo, seis meses. Este esquema de tratamento apresenta variados efeitos adversos que levam o paciente a abandonar a terapia logo no início do desaparecimento dos sintomas, levando ao surgimento de cepas resistentes. As infecções provocadas por cepas resistentes aos fármacos vêm aumentando com o passar dos anos, o que se tornou um dos maiores problemas para o controle da doença. Dessa forma, é essencial a busca por novos candidatos a fármacos, com o objetivo de diminuir o tempo de tratamento e a disseminação de cepas resistentes. Em um estudo prévio do grupo, foram sintetizados compostos da classe das hidrazonas que mostraram interessante atividade contra o M. tuberculosis. Nesse trabalho, aprofundamos o estudo de quatro dessas moléculas, numeradas como 14, 15, 16 e 18. Os resultados obtidos indicaram a molécula 14 (C16H15O2N3) como a mais promissora, apresentando o menor valor de concentração inibitória mínima (CIM90) de 0,35 g/mL frente a cepa padrão sensível aos antibióticos em estado ativo de replicação e 1,78 g/mL quando em estado não-replicante. Além disso, apresentou um perfil bactericida e atividade intramacrofágica. Frente às células eucarióticas, a hidrazona 14 não apresentou toxicidade, com índices de citotoxicidade (IC50) maiores que 100 g/mL em quase todos os tempos de tratamento e altos índices de seletividade (IS), além de apresentar um estreito espectro de atividade. Assim, a hidrazona 14 foi selecionada como o composto líder, tendo sido levada para os experimentos de busca de mecanismo de ação. Nesse caminho, utilizamos técnicas que poderiam demonstrar inibição de síntese de ácidos micólicos, presentes na parede celular e/ou ação na inibição das bombas de efluxo presente no envelope celular bacteriano. Os resultados obtidos sugerem que nenhum desses mecanismos fenotípicos é o meio pelo qual o fármaco age no microrganismo. Dessa forma, novos ensaios serão necessários para desvendar o mecanismo de ação desempenhado por esta hidrazona.