Early life stress by maternal separation increases tumor onset and progression in a chemically induced oral cancer model - Figueira, Jéssica Araújo [UNESP] (2018)
A ocorrência de eventos estressores nas fases iniciais de vida (estresse precoce de vida – EPV) pode afetar negativamente funções fisiológicas e psicológicas na fase adulta. Apesar de investigações pré-clínicas terem mostrado que o estresse crônico pode afetar a progressão do câncer, não há estudos que investigaram os efeitos do EPV na progressão do câncer bucal. No presente estudo, utilizamos um modelo animal de carcinogênese bucal induzida pelo carcinógeno 4-Nitroquinolona-1-Óxido (4NQO) para avaliar o impacto do EPV induzido por separação materna (SM) sobre a incidência e progressão do carcinoma espinocelular (CEC) de boca. As ninhadas submetidas ao protocolo de SM foram separadas de suas mães durante 3 horas por dia, do dia pós-natal 1 ao 21. Após os animais atingirem a idade adulta (90 dias), os grupos SM e controle foram tratados com 4NQO durante 120 dias. Análise histopatológica foi realizada para avaliar a incidência de CEC de boca e grau de malignidade do tumor entre os animais estressados e não estressados. Também foram avaliados o volume e espessura tumoral e o peso do baço e das glândulas adrenais. Os níveis níveis plasmáticos de norepinefrina foram analisados por ELISA e a expressão de RNAm para os genes relacionados à progressão do CEC de boca (IL-6, TNF-alpha, VEGF, p53 e CDKN2A) foram analisados por PCR em tempo real. A SM no período pós-natal aumentou em aproximadamente 60% a ocorrência de CEC de boca na idade adulta. Os ratos submetidos à SM desenvolveram tumores mais espessos (p=0.02) e de maior volume (p=0.03) comparado ao grupo controle. Análise microscópica das características de malignidade dos CECs de boca mostraram pior padrão de invasão (p=0.004) e maior invasão perineural (p=0.04) nos tumores dos ratos estressados. O EPV no período neonatal diminuiu significativamente o peso do baço (p=0.003) e das glândulas adrenais (p=0.03) nos animais com câncer. Porém, não foi observada diferença nos níveis plasmáticos de norepinefrina. Os CECs dos ratos submetidos ao EPV apresentaram maior expressão de IL-6 (p=0.04) e menor expressão de p53 (p=0.02) em relação aos tumores dos ratos não estressados. Nossos achados fornecem a primeira evidência de que o EPV pode aumentar a incidência e progressão do câncer de boca quimicamente induzido, e sugerem que estes efeitos podem estar associados à uma desregulação da expressão de IL-6 e p53.