A oxidase alternativa causa alterações de massa corporal e metabolismo de lipídeos em Drosophila melanogaster - Chioda, Marina Minari (2023)
A oxidase alternativa mitocondrial (AOX) catalisa reações químicas redox análogas àquelas catalisadas pelos complexos III e IV (CIII e CIV) da cadeia respiratória mitocondrial (CR), sem contribuir para a força próton-motriz necessária à síntese de ATP. Essa característica, atrelada à ausência natural dessa enzima em humanos, sugere que a expressão xenotópica da AOX pode ser uma opção terapêutica quando um desses complexos está comprometido, já que o fluxo de elétrons seria mantido, culminando na redução de oxigênio molecular. Quando testada em células humanas em cultura, Drosophila melanogaster e em camundongos, a expressão de AOX foi capaz de resgatar problemas relacionados a diversas disfunções mitocondriais. Entretanto, quando moscas expressando AOX se desenvolvem em uma dieta pobre em nutrientes, uma queda de aproximadamente 80% na taxa de emergência dos adultos é observada, indicando possíveis efeitos colaterais graves associados à expressão de AOX que precisam ser investigados. Neste trabalho, utilizamos a proteômica para investigar alterações moleculares associadas ao período logo antes da letalidade, na fase de pupa. Os dados sugerem uma elevação nos níveis das enzimas que participam do ciclo do ácido tricarboxílico, da β-oxidação e da degradação de corpos cetônicos, além de uma elevação em subunidades dos complexos que constituem a CR. Esses fatores indicam um aumento no metabolismo de lipídeos induzido por AOX que pode estar acarretando uma depleção exagerada das reservas lipídicas pupais. A massa corporal e a taxa de hidratação corpórea de larvas e pupas são severamente afetadas em indivíduos AOX cultivados em dieta pobre em nutrientes, mas a quantidade de gordura relativa se mantém constante, sugerindo que a síntese de impermeabilizantes corpóreos a partir dos lipídeos estocados durante a fase de larva não acontece eficientemente. Esse trabalho mostra que a compreensão detalhada dos mecanismos e alterações causadas pela AOX é fundamental para que essa enzima seja implementada de forma segura em futuras terapias gênicas.